中藥軟膠囊的研究進展

摘 要:針對中藥軟膠囊的特點、制法、組成以及制劑常見問題加以綜述，說明了中藥軟膠囊的優點、不足和未來的研究方向。

關鍵詞：中藥軟膠囊；明膠；崩解遲緩

中圖分類號：R283.6 文獻標識碼：A 文章編號：1673-2197（2008）01-050-04

軟膠囊是指將油狀藥物、藥物溶液或藥物混懸液、糊狀物甚至藥物粉末定量壓注并包封于彈性軟質膠膜中而制成的固體制劑。目前，軟膠囊制劑在國外發展很快，在發達國家已有廣闊的市場。我國軟膠囊研制起步較晚，隨著先進設備的引進和研制，軟膠囊的生產能力和技術水平有了很大提高，生產范圍亦從單純西藥制劑向中成藥制劑發展，目前已研制開發出多個中藥軟膠囊品種，如月見草油軟膠囊、藿香正氣軟膠囊、六味地黃軟膠囊、復方丹參軟膠囊和麻仁軟膠囊等。現將中藥軟膠囊的發展狀況綜述如下。

1 適宜制成中藥軟膠囊劑的藥物

1.1 黏稠性強的中藥浸膏

中藥制劑多為浸膏制劑，中藥浸膏與空氣接觸時容易吸濕，受熱易軟化。此類藥物若制成固體制劑如硬膠囊，需要加入較多填充劑，在貯存過程中，常出現內容物黏結現象，若制成軟膠囊，可得到改進。如清感軟膠囊［1］系將14味中藥提取濃縮成相對密度為1.30(50℃熱測)的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，加入植物油及所得揮發油，混勻，制成軟膠囊。

1.2 油性藥物與低熔點藥物

這類藥物在常溫下是液體或半固體，加工時常采用吸收、固化等技術處理。軟膠囊劑是將油性藥物與低熔點藥物用脂溶性溶劑溶解或制成乳濁液進行填充，省去了吸收輔料，使制劑劑型體積縮小，同時避免了藥物滲出等問題，且能提高生物利用度，故對于這類藥物，軟膠囊劑是最合適的劑型［2］。

1.3 具有揮發性成分或不良氣味的中藥

中藥制劑在制備和貯藏中，揮發性成分容易揮發損失且具有特殊氣味，將其制成軟膠囊劑，密封在膠囊殼內，由于密封嚴密，不易揮發損失，有效地提高了藥品的質量。如藿香正氣軟膠囊、十滴水軟膠囊等［3］。

1.4 生物利用度差的藥物

某些中藥制成常規制劑時生物利用度差，若將其制成軟膠囊，可獲得良好的生物利用度。李庭富［4］通過實驗證明銀杏葉軟膠囊劑型易吸收、生物利用度高，對比同品種片劑有更高的療效。

1.5 遇光、濕、熱不穩定，易氧化的藥物

軟膠囊的囊材由明膠、甘油等組成，壁厚且無透氣性，是防止藥物氧化的優良制劑。有些藥物經與油混合，用油包覆其表面，可增加穩定性。為防止光敏性藥物易分解，可在囊材中加入鈦白粉或氧化鐵等遮光材料，為防止藥物與空氣接觸，可在制備過程中通入惰性氣體［2］。

2 軟膠囊的制法

軟膠囊的制法有兩種：滴制法和壓制法。滴制法設備簡單，投資少，生產過程中廢膠量小，產品成本低。壓制法是在兩層膠片間加入定量均勻的藥液，置于鋼板模內進行壓制，即得軟膠囊。工業生產多采用壓制法，它的特點是可連續自動化生產，產量高，成品率也較高，成品的裝量差異則很小。

3 中藥軟膠囊囊芯物

中藥軟膠囊的囊芯通常選用與水不相混溶的揮發液體和植物油、油酸及其酯等。配制后的藥液應不含水分，以免水分透入膠殼使膠丸變型，在制備與貯存中發生質量變化。其內容物可為液體或混懸液，也可以填充固體藥物。填充的液體賦形劑可分為3類：與水不相混溶的揮發性或不揮發性液體，如植物油或芳香油；能與水混溶的不揮發性液體，如聚乙二醇和非離子表面活性劑；能與水相溶而揮發性小的化合物，如甘油、丙二醇和異丙醇［5］。

3.1 溶液

油溶性藥物一般采用植物油等油性基質為內容物稀釋劑，將油性藥物與植物油按比例混合均勻進行填充。劉建軍等［6］將植物油與氫化植物油混合后，加入蜂蠟與固體石蠟，攪拌至均勻，將提取的大蒜揮發油加入配制好的基質中，攪拌至均勻可得到制備軟膠囊所需溶液。近年來，PEG400作為水溶性藥物的分散介質得到重視，逐漸用于軟膠囊的填充，然而，PEG400作稀釋劑時對明膠膠殼有硬化作用，因此內容物處方中需加入適量的甘油或丙二醇。此外，PEG400有吸水性，能使水分從囊壁轉移到囊內液體中，總重量可達囊內液重的20％，在干燥過程中，所吸收的水分會部分返回并經囊壁揮發掉，最終相當于內容物重量5％的水分被保留下來，所以在計算裝量和選擇模具時必須將這一因素考慮進去［7］。房繼忠［8］等把絞股藍總苷制成了軟膠囊，其處方組成為：絞股藍總苷∶聚乙二醇-400∶丙二醇=20∶72∶8。選擇聚乙二醇-400溶解絞股藍總苷，使藥物得到更好的吸收利用。為了防止聚乙二醇吸收囊殼中的水而使囊殼硬化，在囊芯液中加入丙二醇，可調節囊芯液與囊殼之間的水分雙相平衡。

3.2 混懸液

由于中藥成分復雜，藥味偏多，其提取物難溶解于油中，因此，可采用混懸液的形式將其包裹于囊殼中從而制成軟膠囊。徐小平等［9］在駱駝蓬總堿軟膠囊制劑工藝中，將色拉油加熱至70℃～80℃，加入蜂蠟、棕櫚油、氫化棕櫚油，然后再加入大豆磷脂，攪拌均勻，最后加入駱駝蓬總堿藥粉乳化30min，即制得適宜囊芯物。林華慶［10］在舒胸軟膠囊制備工藝的研究中，預試結果顯示，僅靠粉末與油混合，浸膏粉很快沉積，流動性差，難以起到理想的效果，因此選用大豆磷脂作濕潤劑、用蜂蠟作助懸劑進行試驗，考察所得混合液在(23±2)℃的流動性和切斷性，并以沉降比測定來觀察其混懸性。其制備工藝為：取色拉油與蜂蠟混勻，加熱至約80℃使蜂蠟完全熔解，放冷至35℃以下，加入大豆磷脂，攪拌至全溶，加入舒胸軟膠囊干膏粉，攪拌、研磨均勻，抽真空消去氣泡，得舒胸軟膠囊囊芯物。在靜止條件下，溫度降至24℃后開始凝結，流動性稍差，稍加攪拌又可恢復其良好流動性。

3.3 固體或半固體內容物

張彥廷等［11］在制備銀杏葉軟膠囊時，采用以下配方：玉米油300ml，銀杏葉提取物浸膏粉35g，硬脂酸鋁12g，黃蠟15g，磷酸二氫鈉6.8g，磷酸氫二鈉2.8g。先將300ml玉米油等分成3份，備用；磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉快速研磨并過18目篩后浸入第1份玉米油中，取第2份玉米油與硬脂酸鋁、銀杏葉浸膏粉一起混合、溶脹，另取第3份玉米油與黃蠟一起加熱至160℃共熔，3份玉米油合并，趁熱一起過膠體磨，調節旋鈕，先粗后細。循環研磨30min，即得銀杏葉軟膠囊囊芯物。囊芯物在不振搖情況下為固體凝膠，用手輕輕振搖具塞量筒數次，就可以由固體凝膠變成溶膠，具有很好的流動性。靜置一段時間，又會由溶膠變為凝膠。按此配方及制法所得銀杏葉軟膠囊，放置1年，未發生泄露，剖開軟膠囊殼，藥物囊芯物仍呈半固體凝膠態，且崩解度及藥物溶出度良好。邵愛霞［12］在室溫下將乳化劑羥化卵磷脂、助懸劑蜂蠟加入稀釋劑聚乙二醇中，稱取葛根素，粉碎過篩，加入到上述混懸液中，待完全混勻后再加入抗氧劑琥珀酸攪拌均勻，壓制，得到的是無水油狀半固體狀態葛根素軟膠囊。

3.4 微乳和自乳化系統

國外有使用聚氧乙烯蓖麻油衍生物制備自乳化系統，并將其用于軟膠囊填充的報道［13］。Hamied等［14］將水不溶性藥物配制成水包油微乳溶液，藥物完全溶解于分散的油滴之中，以此微乳溶液制備軟膠囊劑，其系統經加速穩定性實驗，結果表明穩定性良好。國內已有將中藥制成自乳化軟膠囊的報道。孫麗紅［15］進行了自乳化莪術油軟膠囊的研制開發，用莪術油自身作油相，解決了因油相體積過大導致表面活性劑用量過大的問題，是一種生物利用度高，服用安全、方便的口服軟膠囊。

4 中藥軟膠囊囊殼

中藥軟膠囊囊壁具有可塑性和彈性，這既是軟膠囊劑的特點，也是軟膠囊劑成形的基礎。軟膠囊囊殼在處方中一般由膠料、增塑劑、水、附加劑4類物質所構成。

4.1 傳統囊殼

軟膠囊囊殼大多以一定比例的明膠、甘油和水等組成。其主要成分明膠的性質對囊殼的成形性、溶解性均有較大影響，但明膠軟膠囊普遍存在物質遷移和崩解遲緩的現象。研究認為［16］，軟膠囊溶出遲緩主要是由于囊殼材料——明膠產生交聯反應所致。劉建平［17］等曾對軟膠囊崩解遲緩現象機理進行過初步研究，結果表明，軟膠囊的崩解遲緩與明膠中氨基酸殘基的含量有關。

4.2 新材料制成的囊殼

目前，有許多天然、半合成及合成物質被用來制備軟膠囊的囊殼，其中包括天然的樹膠或聚合物、半合成的樹膠或聚合物及合成的樹脂或聚合物。根據藥物的性質及各種輔料的水溶性，選擇一種或一種以上膠殼材料，調整其比例，使膠殼與內容物間具有合適的親水／疏水平衡，再添加適當的增塑劑制備成軟膠囊，填充油溶性、水溶性溶液以及半固體內容物，可成功避免親水物質向膠殼遷移，且性質十分穩定［7］。英國bioprogress工業公司的研究人員發現了一種新膠皮，其加工性能與明膠類似而毫無動物成分，無毒，無過敏性，是用水溶性可生物降解的羥甲基纖維素制成的［18］，被命名為“X膠”。中國專利申請號03118997.0描述了一種復配天然植物膠，其組成為：瓜耳膠重量份數為80～90、卡拉膠重量份數為5～10、黃原膠重量份數為5～10，分別粉碎至80～100目后，混合均勻即得。取一定量的復配天然膠分散于適量甘油中攪拌分散均勻，然后加配方量的去離子水，攪拌下真空升溫至復配膠完全溶解，添加甘油至處方量后，在80℃左右保溫攪拌10min，即可得軟膠囊囊殼膠液。由此制備的軟膠囊可用于裝填易吸濕的藥物，在儲存期間崩解時限不會明顯延長［19］。

5 中藥軟膠囊劑常見問題的探討

5.1 滲油問題

中藥軟膠囊在貯存期內易出現滲油現象。李彤彤［20］發現，橄欖形膠丸滲油程度大于柱形膠丸，因此在壓制膠囊之前，一定要測好中草藥提取物的基質吸附率及其比重，將膠丸量滴計算準確。生產中實用的量滴數要比理論值大1號，這樣不但丸形美觀，也能防止接縫薄弱處滲油。配制后的藥液應不含水分，以免水分透入囊殼使膠丸變型而在制備與貯存中滲油。同時要注意控制藥液的pH值，因酸性液會使明膠水解造成泄漏，堿性液會影響膠殼溶解度。一般須調節pH值在2.5～7.5之間。此外，減小中草藥提取物的粒度或提高膠液粘度也可有效改善滲油問題。

5.2 崩解遲緩

軟膠囊崩解遲緩主要是由于囊殼材料——明膠產生交聯反應所致。張靜［21］等從更換明膠、添加加速溶出輔料、抗氧劑三方面改進囊殼，應用膠片溶解速率法篩選囊皮處方，并進行軟膠囊留樣考察。結果發現，加入L-半胱氨酸、檸檬酸，選用優質明膠，均有明顯的增溶效果，特別是選用優質明膠可有效解決軟膠囊崩解遲緩、崩解不合格的問題。軟膠囊殼的含水量對崩解時限有一定影響，可能是由于水分增多后加速了明膠的氧化，使囊壁老化加快，導致崩解時間延長。劉建平［22］采用甲醛處理軟膠囊囊殼模擬交聯反應，評價明膠交聯反應指標間的相關性，考察了影響軟膠囊中明膠交聯反應的因素，探討了軟膠囊溶出遲緩機理。研究證明，高溫、光線會促發明膠交聯反應；抗氧劑能延緩交聯反應的發生；明膠分子中螺旋-卷曲轉變消失，水化作用減弱，是軟膠囊溶出遲緩的主要原因，在囊殼中使用少量添加劑能提高軟膠囊的溶出速度常數。PEG400對囊殼明膠有硬化作用，在囊殼處方中加入明膠量5％的PEG400作為輔助崩解劑，可有效地縮短崩解時間。另外，使用酰化明膠、液態PEG和PVP3種成分制成囊殼的軟膠囊，長期存放不會出現硬化現象。在囊殼材料中加入山梨糖醇或山梨糖苷，可使軟膠囊的硬化速度延緩，加入環糊精也可改善軟膠囊的崩解。研究發現，強烈的紫外線或可見光照射會加快明膠變化，導致體外溶出速率降低，且當膠囊含某些染料時，該影響尤其顯著。故軟膠囊最好在避光條件下貯存，盡量不要使用色素染料［23］。

5.3 軟膠囊劑與包裝容器的粘連現象

軟膠囊囊殼中含有較多的甘油，在流通過程中，存放時間較長或溫度過高均可導致粘連現象，故軟膠囊應貯存于陰涼干燥處。近年來，針對軟膠囊的吸附問題，在制囊技術上作了一些改進，如在囊材中加入一些結晶纖維索，可較好地解決吸附問題，或用蠟對軟膠囊表面進行處理，也可達到防止吸附的作用。

6 總結與展望

軟膠囊與其它劑型相比具有生物利用度高、密封性好、含量準確、外形美觀的優點。但是，中藥軟膠囊技術目前還處于起步階段，其制劑的穩定性、生物利用度及基礎性研究還很欠缺。大力發展中藥軟膠囊，促進中藥制藥工業發展已經成為醫藥工作者的重大課題之一。相信在未來，中藥軟膠囊會得到越來越多的重視。

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(責任編輯：杜 靖)