HAIC、TKI、ICI及序貫TACE四聯(lián)方案治療中晚期肝細(xì)胞癌的臨床效果研究

目前原發(fā)性肝癌發(fā)生率和死亡率位居腫瘤前列，其中肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原發(fā)性肝癌的 75%～85% ，嚴(yán)重威脅人類生命健康。約 70%HCC 患者確診時(shí)已處于中晚期，不適合外科手術(shù)，臨床上大多采用局部聯(lián)合全身治療，包括經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（transarterialchemoembolization，TACE）、經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic artery infusionchemotherapy，HAIC）放療、靶向藥物、免疫治療及全身化療等方式[2-4，介人治療聯(lián)合靶向及免疫治療中晚期HCC是目前臨床研究的熱點(diǎn)。本研究回顧性分析本院2021年4月—2023年12月采用HAIC、酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpiont inhibitors，ICI）及序貫TACE四聯(lián)方案治療不可切除的中晚期HCC患者24例的臨床資料，探討該方案的臨床療效和安全性，供臨床參考。

1資料與方法

1.1一般資料無(wú)法手術(shù)切除的中晚期肝細(xì)胞癌患者24例，男性21例，女性3例，中位年齡58.5（44，72）歲，均接受HAIC、TKI、ICI及序貫TACE的四聯(lián)方案治療。24例患者中合并肝硬化15例1 62.5% ），肝腫瘤直徑 5～10cm 及 gt;10cm 各有11例，伴動(dòng)靜脈瘺5例 20.8% ）。總體腫瘤分期較晚，巴塞羅那肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）B期占 12.5% ，C期占 87.5% ；中國(guó)肝癌分期系統(tǒng)（China Liver Cancer Staging System，CNLC）II 期占 12.5% ，III期占 87.5% ；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分1分占 20.8%，2 分占 16.7% 。患者臨床病理特征見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，分期 Ia～I(xiàn)Ib 期；（2）至少有一個(gè)可測(cè)量的肝內(nèi)病灶或肝外轉(zhuǎn)移病灶；（3）Child-Pugh肝功能分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)，ECOG評(píng)分 ?2 分；（4）白細(xì)胞 gt;3×109/L ，血小板 gt;75×109/L ，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanineaminotransferase，ALT）天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartateaminotransferase，AST）"lt;3"倍正常值上限，總膽紅素（totalbilirubin，TBil） lt;2 倍正常值上限。（5）無(wú)嚴(yán)重心、肺、腦血管及免疫系統(tǒng)疾病；（6）既往未接受過(guò)其他抗腫瘤治療。

1.2 治療方法

1.2.1HAIC：經(jīng)股動(dòng)脈穿刺置管，動(dòng)脈造影檢查判斷肝臟腫瘤動(dòng)脈供血情況，盡可能將導(dǎo)管送至腫瘤主要供血?jiǎng)用}內(nèi)，固定動(dòng)脈鞘和導(dǎo)管。采用FOL-FOX4方案將化療藥物通過(guò)股動(dòng)脈導(dǎo)管輸注，先予奧沙利鉑 85mg/m2"，動(dòng)脈泵注4＼～6小時(shí)，d1;5-氟尿嘧啶 400mg/m2"動(dòng)脈推注，然后5-氟尿嘧啶 600mg/m2"動(dòng)脈泵注22小時(shí)， d1.d2 ；泵注5-氟尿嘧啶時(shí)予亞葉酸鈣 200mg/m2"靜脈滴注， d1d2 。患者接受FOLFOX4-HAIC治療平均2.9次。化療結(jié)束后給予護(hù)肝、抑酸、止吐及營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥處理

1.2.2靶向和免疫治療：所有患者在初次HAIC 治療后1周內(nèi)接受靶向和免疫藥物治療。一線TKI藥物包括侖伐替尼或索拉非尼，二線TKI藥物包括阿帕替尼或瑞戈非尼，根據(jù)患者具體情況選擇一種TKI。甲磺酸侖伐替尼膠囊：體質(zhì)量 lt;60kg，8mg ，口服，每天1次；體質(zhì)量 ?60kg，12mg ，口服，每天1次；甲苯磺酸多納非尼片： 0.2g ，口服，每天2次；甲苯磺酸索拉非尼片： 0.4g ，口服，每天2次；甲磺酸阿帕替尼片： 250mg ，口服，每天1次;瑞戈非尼片： 120mg 口服，每天1次。連續(xù)用藥3周，停藥1周。ICI藥物：信迪利單抗注射液 200mg ，靜脈滴注，每3周1次；或替雷利珠單抗注射液 200mg ，靜脈滴注，每3周1次。治療過(guò)程中如出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒副反應(yīng)，及時(shí)進(jìn)行藥物更換或劑量調(diào)整，對(duì)毒副反應(yīng)給予對(duì)癥治療。

1.2.3TACE：患者在完成HAIC聯(lián)合TKI、ICI治療后4＼～6周再接受序貫TACE治療，動(dòng)脈造影了解肝臟腫瘤供血?jiǎng)用}特點(diǎn)，灌注1＼～2種化療藥物（奧沙利鉑、氟尿嘧啶）。然后將罌粟乙碘油與阿霉素類藥物充分混合成乳劑，用微導(dǎo)管進(jìn)入腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞，根據(jù)栓塞情況再用吸收性明膠海綿細(xì)碎屑或條加強(qiáng)栓塞，避免異位栓塞和過(guò)量栓塞，如伴有脾功能亢進(jìn)同時(shí)行脾動(dòng)脈部分栓塞。患者接受TACE治療平均1.5次。術(shù)后給予護(hù)肝、抑酸及止痛等處理。1.3療效評(píng)價(jià)及隨訪（1）客觀療效：采用實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solidtumors，RECIST）改良版對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（completeremission，CR）部分緩解（partialremission，PR）疾病穩(wěn)定（stabledisease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。客觀緩解率（objec-tiveresponse rate，ORR）""0 CR+PR ）例數(shù)/總例數(shù) × 100% ；疾病控制率（diseasecontrol rate，DCR）=（ CR+ PR+SD ）例數(shù)/總例數(shù) ?×100% 。（2）無(wú)進(jìn)展生存期（ pro- gression free survival，PFS）和總生存期（overall sur-vival，OS）：PFS是指患者從接受治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間；OS是指患者從接受治療開(kāi)始至任何原因引起死亡的時(shí)間。（3）影響患者預(yù)后的因素。（4）不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件IBMSPSS27.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。繪制Kaplan-Meier生存曲線，應(yīng)用多因素Cox回歸模型分析影響PFS的危險(xiǎn)因素。Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1客觀療效及生存期治療后3個(gè)月CR1例，PR14例，SD5例，PD4例，ORR為 62.5% ，DCR為83.3% ；治療后6個(gè)月CR2例，PR11例，SD4例，PD7例，ORR 為 54.2% ，DCR為 70.8% 。Kaplan-Meier生存曲線顯示，患者中位OS為16.7個(gè)月，中位PFS為8.6個(gè)月，見(jiàn)圖1。

2.2影響中晚期HCC 患者預(yù)后的因素 采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)本組患者的預(yù)后進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示肝外轉(zhuǎn)移、病灶邊界、BCLC分期、有無(wú)門(mén)靜脈血栓及CNLC均與預(yù)后顯著相關(guān)，見(jiàn)表2。將上述指標(biāo)納入多因素分析，采取forward stepwise（conditionLR）方法逐步篩選，結(jié)果顯示肝外轉(zhuǎn)移、門(mén)靜脈癌栓是影響中晚期HCC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 （Plt;0.05） 。見(jiàn)表3。

2.3不良反應(yīng)發(fā)生情況21例 87.5% ）患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)，其中TACE/HAIC的不良反應(yīng)主要為腹痛、惡心嘔吐、納差、骨髓抑制、發(fā)熱及肝功能損害等，靶向和免疫治療的不良反應(yīng)主要為腹痛、腹瀉、高血壓、甲狀腺功能減退、皮疹、納差及乏力等。大多數(shù)為1＼～2級(jí)，發(fā)生3級(jí)及以上不良反應(yīng)7例（29.2% ）。對(duì)不良反應(yīng)及時(shí)給予對(duì)癥治療，未出現(xiàn)與治療直接相關(guān)的死亡病例。見(jiàn)表4。

3討論

影響肝細(xì)胞癌治療效果和遠(yuǎn)期生存率的因素很多，自前我國(guó)肝細(xì)胞癌患者5年總生存率僅 12% 左右，探索更好的聯(lián)合治療方案具有重要意義。TACE是目前治療不可切除中晚期肝細(xì)胞癌的主要方法[4@，但該治療存在一定的局限性，由于中晚期患者腫瘤負(fù)荷較大，存在豐富的側(cè)支循環(huán)及肝外血供，常伴有門(mén)靜脈癌栓及肝動(dòng)-靜脈瘺，肝功能基礎(chǔ)差，以至于栓塞往往不徹底，腫瘤完全壞死率低，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，遠(yuǎn)期療效往往不理想-8。重復(fù)多次TACE可損傷肝功能，加重肝硬化。HAIC是將化療藥物持續(xù)泵入腫瘤靶血管內(nèi)，局部藥物濃度明顯升高，緩慢持續(xù)殺傷癌細(xì)胞，療效更佳。LI等報(bào)道，對(duì)中晚期HCC患者行FOLFOX-HAIC 治療，ORR、OS高于TACE治療患者，不良反應(yīng)少于TACE治療患者。HAIC應(yīng)用于肝癌以及伴有大血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移患者，展現(xiàn)了良好的療效和生存獲益[9-0]。但HAIC也存在一些缺點(diǎn)，如治療頻率高、藥物不能長(zhǎng)久停留在腫瘤組織內(nèi)、反復(fù)多次給藥后不良反應(yīng)增加等[1I-2]。

隨著分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不斷問(wèn)世，HCC的治療效果大幅提升。聯(lián)合使用靶向及免疫藥物可以彌補(bǔ)HAIC/TACE的缺點(diǎn)，取得協(xié)同增效的作用，進(jìn)一步提高中晚期HCC的療效。李靈等[13]研究發(fā)現(xiàn)， TACE+HAIC+ 靶向 + 免疫治療四聯(lián)方案治療中晚期HCC的ORR為 80% ，DCR為 94% ，明顯高于TACE組的 41.2% 和 74.5% ；四聯(lián)方案組的OS和PFS分別為15.6個(gè)月和8.8個(gè)月，明顯優(yōu)于TACE組的6.1個(gè)月和3.2個(gè)月，且不良反應(yīng)可耐受。

本研究結(jié)果顯示，采用HAIC、TKI、ICI及序貫TACE四聯(lián)方案治療不可切除的中晚期HCC患者，治療后3個(gè)月ORR為 62.5% ，DCR為 83.3% ，治療后6個(gè)月ORR為 54.2% ，DCR為 70.8% 。患者中位OS為16.7個(gè)月，中位PFS為8.6個(gè)月。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析顯示，肝外轉(zhuǎn)移、門(mén)靜脈癌栓是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（ Plt;0.05 ）。大多數(shù)不良反應(yīng)為1＼～2級(jí)，患者可耐受。本研究選擇的對(duì)象為腫瘤負(fù)荷較大、肝功能基礎(chǔ)較差、伴有門(mén)靜脈癌栓、肝動(dòng)-靜脈瘺、體能評(píng)分較差的HCC患者，先行HAIC治療，術(shù)后1周內(nèi)行免疫聯(lián)合靶向治療，待4＼～6周腫瘤有所控制后再序貫TACE治療，可減少TACE術(shù)中碘化油的使用量，有利于減輕術(shù)后不良反應(yīng)。

綜上所述，HAIC、TKI、ICI及序貫TACE四聯(lián)療法為中晚期HCC患者的治療提供新的選擇，具有一定的臨床療效，且患者耐受性良好，安全可行。

[參考文獻(xiàn)]

[1]SUNG H，F(xiàn)ERLAY J，SIEGEL R L，et al. Global cancerstatistics2O2O：GLOBOCANestimatesofincidenceand mor-talityworldwide for 36 cancersin 185 countries[J].CACan-cerJClin，2021，71（3）：209-249.

[2]FORNERA，REIGM，BRUIXJ，etal.Hepatocellularcarci-noma[J].Lancet，2018，391（10127）：1301-1314.

[3]丁曉鵬，帖君，余嘉豪，等.TACE聯(lián)合抗血管生成藥及PD-1抑制劑治療中晚期肝癌的有效性和安全性[J].肝臟，2022，27（3）：277-280，291.

[4] YANG JD，HAINAUTP，GORES G J，et al. A global view ofhepatocellularcarcinoma：trends，risk，preventionand man-agement[J].NatRev Gastroenterol Hepatol，2019，16（10）：589-604.