胸腺肽輔助VRD方案對多發(fā)性骨髓瘤的治療效果

多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是起源于B淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤，以骨髓漿細(xì)胞克隆性增殖為主要特征，多發(fā)于老年群體，可損害多器官功能-2]。對于較年輕患者化療加造血干細(xì)胞移植是首選治療方法，但造血干細(xì)胞移植對機體狀況有較高要求，且移植過程中感染、出血等不良反應(yīng)風(fēng)險大，使得多數(shù)患者選擇化療為主要治療方式[3-4。目前，VRD方案（硼替佐米 + 來那度胺 + 地塞米松）是治療MM的常用方案，具有較好療效，但同時會降低患者免疫力，出現(xiàn)各種毒副反應(yīng)5。胸腺肽具有增強免疫力作用，臨床常用于腫瘤輔助治療。本研究回顧性分析2017年10月—2022年10月我院收治的82例MM患者臨床資料，分析胸腺肽輔助VRD方案治療MM的臨床療效及對免疫功能的影響。

1資料與方法

1.1一般資料MM患者82例，按照治療方案的不同分為對照組41例和觀察組41例。對照組男性26例，女性15例；年齡51＼～74歲，平均 62.57±5.32 歲；國際分期體系（International Staging System，ISS）分期：I期10例，Ⅱ期19例，Ⅲ期12例;分型： IgG 型20例， IgA 型10例， IgD 型7例，輕鏈型3例，不分泌型1例。觀察組男性23例，女性18例；年齡52＼～75歲，平均（ 63.19±5.53 歲;ISS分期：I期11例，Ⅱ期23例，Ⅲ期7例；分型： IgG 型18例， IgA 型11例，IgD 型7例，輕鏈型2例，不分泌型3例。兩組資料均衡可比（ （Pgt;0.05） 。納人標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)血蛋白電泳、免疫固定電泳、骨髓活檢、影像學(xué)檢查等確診；（2）年齡 lt;80 歲，首次治療；（3）預(yù)計生存期 gt;6 個月；（4）病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、心腦血管疾病；（2）對本研究所用藥物過敏；（3）未按化療方案治療。本研究經(jīng)倫理委員會審核批準(zhǔn)（審批號：2023040023）。

1.2治療方法兩組均給予護(hù)胃、止嘔、保肝、營養(yǎng)神經(jīng)等藥物。對照組：采用VRD方案化療，注射用硼替佐米（齊魯制藥有限公司）皮下注射， 1.3mg/m² ，第1、4、8、11天；來那度胺膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）口服， 25mg/ 次，第1＼～14天；地塞米松注射液（三才石岐制藥股份有限公司）靜脈滴注，20mg/ 次，第 1、2、4、5、8、9、11、12 天。21天為1個療程，共4個療程。觀察組：在VRD方案化療的同時口服胸腺肽腸溶膠囊（上海寶龍藥業(yè)有限公司），10mg/ 次，3次/d

1.3觀察指標(biāo)（1）臨床療效及1年生存率：比較兩組治療后疾病控制率（diseasecontrol rate，DCR）、總緩解率（overall response rate，ORR）。完全緩解（completeremission，CR）：軟組織漿細(xì)胞瘤、M蛋白消失，骨髓漿細(xì)胞數(shù) ?3% ，且持續(xù)時間 ?6 周；非常好的部分緩解（very good partial remission，VGPR） ：M蛋白減少 ?90% ，尿蛋白 lt;100mg/24h ；部分緩解（partialremission，PR）：M蛋白降幅 50%～90% ，骨髓漿細(xì)胞比例降幅 ?50% ，尿蛋白 100～200mg/24h ；疾病穩(wěn)定（stabledisease，SD）：M蛋白降幅 25%～49% ;疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）： M 蛋白 或尿蛋白 ?200mg/24h ，骨髓漿細(xì)胞數(shù) ?10%^[7] 。CR、PR計入ORR，CR、PR、SD計人DCR。治療結(jié)束后隨訪1年，統(tǒng)計兩組患者1年生存率。（2）T細(xì)胞亞群：于治療前后采集患者靜脈血，抗凝，靜置 ^1h 后采用DxFLEX流式細(xì)胞儀（貝克曼庫爾特公司）檢測 CD8⁺ 細(xì)胞、CD4+細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）、CD3+細(xì)胞水平，計算 CD4⁺/CD8⁺ 比值。（3）相關(guān)實驗室指標(biāo)：于治療前后采集患者空腹靜脈血，離心分離血清，采用免疫比濁法檢測 β₂- 微球蛋白 （ |β₂-mi- croglobulin， β₂-MG ）水平，采用酶聯(lián)免疫法檢測C反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein，CRP）水平，采用 7600- 110型自動生化儀（日本日立公司）檢測乳酸脫氫酶（lactatedehydrogenase，LDH）M蛋白水平。由兩位醫(yī)師顯微鏡下對骨髓涂片進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察，計算骨髓瘤細(xì)胞比例，取兩者結(jié)果的平均值。（4）生活質(zhì)量：治療前后采用數(shù)字疼痛分級法（numerical ratingscale，NRS）評估患者疼痛程度，NRS評分分值為 0～ 10分，得分越高表明疼痛程度越重。采用卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分評估患者身體功能狀態(tài)，分值為0＼～100分，分值越高表示功能狀態(tài)越佳8-。5）毒副反應(yīng)：觀察治療期間感染、中性粒細(xì)胞減少、貧血、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。經(jīng)K-S檢驗符合正態(tài)分布的計量資料以 表示，組內(nèi)比較行配對樣本 Φ_t 檢驗，組間比較行獨立樣本 χ_t 檢驗;計數(shù)資料以 n（%） 表示，組間比較行 χ² 檢驗或Fisher精確檢驗。 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效及1年生存率比較觀察組DCR、ORR分別為 92.68%.75.61% ，高于對照組的75.61%.53.66% ，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均 Plt;0.05 ）。見表1。隨訪1年，觀察組存活33例（ 80.49% ），對照組存活24例（ 58.54% ），觀察組1年生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。

2.2兩組治療前后T細(xì)胞亞群比較治療前兩組CD8⁺ 細(xì)胞 ，CD3⁺ 細(xì)胞 ，CD4⁺ 細(xì)胞、Treg細(xì)胞 ，CD4⁺/ CD8⁺ 比值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05 ；治療后兩組 CD8⁺ 細(xì)胞水平較治療前降低，觀察組較對照組更低，治療后兩組 CD4⁺ 細(xì)胞、Treg細(xì)胞、 CD4⁺/ CD8⁺ 比值、CD3+細(xì)胞水平較治療前提高，觀察組較對照組更高（均 Plt;0.05 ）。見表2。

2.3兩組治療前后相關(guān)實驗室指標(biāo)比較治療前兩組骨髓瘤細(xì)胞比例 .M 蛋白、CRP、LDH ?β₂-MG 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ _.Pgt;0.05 ；治療后兩組骨髓瘤細(xì)胞比例、M蛋白 ，CRP，LDH，β₂-MG 水平較治療前降低，觀察組較對照組更低（均 Plt;0.05 ）見表3。

2.4兩組治療前后生活質(zhì)量比較治療前兩組患者疼痛NRS評分、KPS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 Pgt;0.05 ；治療后兩組患者疼痛NRS評分較治療前降低，KPS評分較治療前提高，觀察組疼痛NRS評分較對照組更低，KPS評分更高（均 Plt;0.05 ）。見表4。

2.5兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較兩組各項毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05 。見表5。

3討論

MM患者多以貧血、骨痛、腎臟損傷、蛋白尿等癥狀為主，嚴(yán)重時可導(dǎo)致全身多器官損害，危及患者生命安全o。目前，MM發(fā)病機制尚未完全明確，該病可能與電離輻射、生活環(huán)境、頻繁接觸化學(xué)物質(zhì)、生活習(xí)慣等有關(guān)]。目前MM為不可治愈性疾病，臨床治療多以緩解病情發(fā)展、延長患者生存期為主要目標(biāo)。

VRD方案中硼替佐米通過抑制腫瘤細(xì)胞蛋白酶體，避免信號傳導(dǎo)蛋白質(zhì)降解，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。來那度胺屬于免疫調(diào)節(jié)劑，通過多靶位攻擊漿細(xì)胞微環(huán)境，具有殺滅腫瘤細(xì)胞及免疫調(diào)節(jié)雙重作用。地塞米松通過阻斷蛋白質(zhì)合成及DNA復(fù)制，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞分裂的效果[12-13]。胸腺肽為免疫增強劑，具有增強機體防御機制，降低免疫抑制的作用，還可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞成熟并聚集于腫瘤細(xì)胞周圍，增強抗腫瘤效果[14。多項研究指出，惡性腫瘤可明顯降低患者免疫功能，表現(xiàn)為T細(xì)胞亞群失衡[15-16]。CD4+細(xì)胞具有增強免疫應(yīng)答的作用，其水平升高可促進(jìn)免疫細(xì)胞抗腫瘤作用，Treg細(xì)胞水平下降則抑制細(xì)胞免疫功能，而CD8+細(xì)胞水平異常升高則表明免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤功能下降[17-18]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組CD8+細(xì)胞水平較對照組更低，CD4+細(xì)胞、Treg細(xì)胞、 CD4⁺/CD8⁺ 比值 .CD3⁺ 細(xì)胞水平較對照組更高（均 Plt;0.05 ，觀察組臨床療效及1年生存率優(yōu)于對照組，表明聯(lián)合治療可明顯改善T細(xì)胞亞群，增強患者免疫功能，從而提高療效和生存率。其原因可能是胸腺肽刺激T淋巴細(xì)胞增殖和成熟，增強免疫應(yīng)答，達(dá)到提升抗腫瘤效果的作用。

β₂-MG 是由B細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的小分子蛋白，當(dāng)MM患者體內(nèi)B 細(xì)胞大量增殖時，血液 MG水平異常升高。CRP具有促進(jìn)炎性因子分泌的作用，其水平升高可進(jìn)一步加重病情。MM患者骨髓瘤細(xì)胞大量分泌M蛋白，血液和尿液中出現(xiàn)異常增多的M蛋白，其水平高低反映體內(nèi)腫瘤負(fù)荷，可評估患者病情變化[20-21]。白介素-6是骨髓瘤細(xì)胞最主要的生長因子，CRP的含量受白介素-6的調(diào)節(jié)，可間接反映白介素-6的量。LDH與腫瘤細(xì)胞活動有關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組骨髓瘤細(xì)胞比例、M蛋白 .CRP.LDH，β₂-MG 水平較治療前降低，觀察組較對照組更低（均 Plt;0.05 ），提示聯(lián)合治療能顯著降低腫瘤負(fù)荷。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組疼痛程度及功能狀態(tài)均優(yōu)于對照組，這可能與聯(lián)合治療大量殺滅骨髓瘤細(xì)胞，抑制溶骨損害有關(guān)，從而減輕患者疼痛，改善生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，證實聯(lián)合療法提高療效的同時不會增加毒副反應(yīng)，安全性良好。

綜上所述，胸腺肽輔助VRD方案治療對MM患者療效顯著，能調(diào)節(jié)免疫功能，抑制腫瘤生長，改善患者生活質(zhì)量，延長生存期。

[參考文獻(xiàn)]

[1]王騰，王曉晨，呂純懿，等.嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞治療多發(fā)性骨髓瘤療效及安全性的Meta分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2021，24（2）：219-224，231.

[2]COWANAJ，GREENDJ，KWOKM，etal.Diagnosis andmanagementofmultiplemyeloma：areviewlJ].JAMA，2022，327（5）：464-477.

[3]楊菲燕，王華芳，夏凌輝，等.自體造血干細(xì)胞移植與新藥化療治療新診斷多發(fā)性骨髓瘤的傾向性評分匹配研究[J].中國實驗血液學(xué)雜志，2022，30（1）：158-165.

[4] PIERRI F，F(xiàn)ARACI M，GIARDINO S，et al. Hematopoieticstemcell transplantation forclassical inheritedbonemarrowfailure syndromes： an update[J]. Expert Rev Hematol，2021，14（10）：911-925.

[5]費飛，劉曉，李巍，等.復(fù)方苦參注射液聯(lián)合VRD 治療多發(fā)性骨髓瘤臨床療效觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志，2023，50（12）：157-159.

[6] 中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會，中國醫(yī)師協(xié)會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）[J].中華內(nèi)科雜志，2015，54（12）：1066-1070.

[7]毛沛沛，楊琛.硼替佐米聯(lián)合地塞米松、來那度胺化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效和安全性評價[J].實用癌癥雜志，2023，38（3）：502-506.

[8]洪瑞喬，王逸茹，林賽娥，等.數(shù)字疼痛分級法在癌癥疼痛治療中的應(yīng)用[J].實用護(hù)理雜志，2003，19（13）：48-49.

[9]王永，解華，李凌云.貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼對晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效、血清CYFRA21-1水平及KPS評分的影響[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2021，20（8）：827-830.

[10]張磊，李玉龍，劉益民，等.初診多發(fā)性骨髓瘤合并骨髓纖維化患者臨床特征及預(yù)后分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2024，104（1） ：57-62.

[11] ALLEGRA A，DI GIOACCHINO M，TONACCI A，et al.Multiple myeloma cell-derived exosomes： implications ontumorigenesis，diagnosis，prognosis and therapeutic strate-gies[J]. Cells，2021，10（11） ：2865.

[12]張義霞，周敏.硼替佐米聯(lián)合來那度胺及地塞米松（VRD）方案和硼替佐米聯(lián)合沙利度胺及地塞米松（VTD）方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效[J].系統(tǒng)醫(yī)學(xué)，2022，7（1）：102-105.

[13] SONNEVELD P，DIMOPOULOSM A，BOCCADORO M，etal. Daratumumab，bortezomib，lenalidomide，and dexametha-sone for multiple myeloma[J].N EnglJMed，2024，390（4）：301-313.

[14] 何麗娜，成小姣，馬越，等.PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑聯(lián)合胸腺肽α1治療惡性腫瘤的臨床療效[J].中國醫(yī)師雜志，2022，24（5）：783-786.

[15]蘇傳勇，陶疊宏，任莉，等.多發(fā)性骨髓瘤患者外周血NLR水平與T淋巴細(xì)胞亞群的相關(guān)性及對預(yù)后的影響[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2022，20（2）：209-211，232.

[16]朱艷，羅信國，蔣志勇，等.硼替佐米和沙利度胺治療對多發(fā)性骨髓瘤患者外周血T細(xì)胞亞群及相關(guān)細(xì)胞因子的影響[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2020，30（12）：1513-1515，1536.