重癥肺炎患者發生多重耐藥菌感染危險因素分析及模型構建

摘要：目的 探討重癥肺炎患者發生多重耐藥菌感染的危險因素及構建列線圖模型。方法 收集2022年9月—2023年9月我院收治的300例重癥肺炎患者的一般臨床資料。按照7：3比例隨機拆分為訓練集和驗證集，根據病原學及藥敏結果分為非多重耐藥菌組和多重耐藥菌組，在訓練集中依次進行單因素分析、lasso回歸分析和多因素logistic分析篩選出重癥肺炎患者發生多重耐藥菌感染的危險因素，利用R軟件建立列線圖預測模型并對模型進行驗證。結果 多因素logistic回歸結果顯示中性粒細胞絕對值、C反應蛋白與白蛋白比值（C-reactive protein/albumin ratio，CAR）、侵入性操作≥3種、聯合抗真菌藥物、ICU住院時長≥7 d和感染前30 d外院ICU住院史是重癥肺炎患者發生多重耐藥菌感染的獨立危險因素（P值均＜0.05）。建立列線圖預測模型并對模型進行評價，結果示：訓練集受試者工作特征曲線下面積是85.1%（95%CI：79.9%～90.3%）、驗證集83.7%（95%CI：75.6%～91.8%）；校準曲線示模型預測結果與重癥肺炎患者發生多重耐藥菌感染的實際情況吻合良好，訓練集Brier評分0.154（95%CI：0.126～0.183），驗證集Brier評分0.162（95%CI：0.119～0.204）；訓練集和驗證集中臨床決策曲線基本高于兩條極端曲線，臨床影響曲線分析顯示訓練集在閾值概率P＞0.8、驗證集在P＞0.6時，被模型劃分的高風險人數與真陽性人數較為接近。結論 對于重癥肺炎患者需要及時考慮中性粒細胞絕對值、CAR、侵入性操作種類、聯合抗真菌藥物、ICU住院時長、感染前30 d外院ICU住院史綜合評估患者發生多重耐藥菌感染的風險，該列線圖模型具有較好的診斷效能和臨床價值。

關鍵詞：重癥肺炎；多重耐藥菌感染；危險因素；列線圖模型

中圖分類號：R978.1 文獻標志碼：A

Analysis of risk factors for the occurrence of multidrug-resistant bacterial infections in patients with severe pneumonia and the establishment of a model

Feng Miao， Cheng Panpan， and Yao Mengying

（The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450003）

Abstract Objective To explore the risk factors of multidrug-resistant bacterial infections in patients with severe pneumonia and establish a nomogram model. Methods 300 patients with severe pneumonia admitted to the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from September 2022 to September 2023 were included and randomly divided into training sets （n=210） and validation sets （n=90） based on the ratio of 7：3. Each set was divided into the non-multi-drug and multidrug-resistant bacterial groups according to the results of pathogen culture and antimicrobial susceptibility testing. Univariate analysis， lasso regression analysis， and multivariable logistic analysis were performed in the training set to select the risk factors of multidrug-resistant bacterial infections in severe pneumonia patients， then a nomogram prediction model was established and validated via the R software. Results Multivariate analysis showed that absolute neutrophil count， CAR， invasive operations≥3， combined antifungal drugs， length of ICU stay≥7 days， and history of external ICU admission 30 days before infection were independent risk factors for multidrug-resistant bacterial infections in severe pneumonia patients （Plt;0.05）. Based on these factors， the nomogram prediction model was established and evaluated. The area under curve of receiver operating characteristic was 85.1% （95%CI： 79.9%～90.3%） and 83.7% （95%CI： 75.6%～91.8%） in the training and validation sets， respectively. The model presented good consistency with the calibration curve and Brier score （training set， 0.154， 95%CI： 0.126～0.183; validation set， 0.162， 95%CI： 0.119～0.204）. The decision curve analysis in the training set and validation set were generally higher than the two extreme curves. Clinical impact curve analysis showed that when the threshold probability Pgt;0.8 in the training set and Pgt;0.6 in the validation set， the high-risk population divided by the model was closer to the true positive population. Conclusion For patients with severe pneumonia， timely consideration should be given to factors such as absolute neutrophil count， CAR， invasive operations， combined antifungal drugs， length of ICU stay， and history of external ICU admission 30 days before infection to comprehensively evaluate the incidence of multidrug-resistant bacterial infections. This nomogram model had good diagnostic efficacy and clinical significance.

Key words Severe pneumonia; Multidrug-resistant bacterial infections; Risk factors; Nomogram model

肺炎是影響健康的一個常見疾病，重癥肺炎與短期和長期高死亡率以及肺部和肺外并發癥有關[1]，正確診斷重癥肺炎對于提高危重患者的存活率至關重要，尤其是重癥肺炎基礎上合并多重耐藥菌感染的患者。多重耐藥菌（multidrug-resistant organisms， MDRO）是指對通常敏感的常用的3類或3類以上抗菌藥物同時呈現耐藥的細菌[2]。微生物耐藥（antimicrobial resistance，AMR）是公共健康領域面臨的一項挑戰，2022年《柳葉刀》發表的AMR全球負擔的系統分析顯示，2019年與AMR相關的死亡人數估計有495萬，其中127萬死亡可直接歸因于細菌性AMR。3種感染性綜合征在AMR相關的全球負擔中占主導地位：下呼吸道感染和胸部感染、血液感染和腹腔內感染，僅下呼吸道感染導致了超過150萬例與耐藥性相關的死亡，是最嚴重的感染綜合征。其中與耐藥性相關的死亡的6種主要病原體，分別是大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎鏈球菌、鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌，導致約92.9萬人死亡，占全部耐藥菌死亡人數的73%[3]。每10萬人中有67.9%的殘疾調整生命年是由對健康影響最大的抗生素耐藥性細菌感染引起的，包括耐第三代頭孢菌素大腸埃希菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌和耐第三代頭孢菌素類肺炎克雷伯菌[4]。其中一項前瞻性、多中心、隊列研究表明耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌患者的30 d全因死亡率高達19%，90 d死亡率達22%[5]。這些數據表明AMR給患者的生命健康帶來了嚴重威脅，并造成了巨大的疾病和經濟負擔。對于該問題的研究更加迫在眉睫，2023年6月世界衛生組織發布了全球首個針對抗微生物藥物耐藥性全球研究議題，明確了到2030年需要回答的40個關于耐藥細菌、真菌和結核分枝桿菌的研究課題[6]。因此對于重癥肺炎患者建立預后模型以評估是否發生多重耐藥菌感染及相關風險具有重要的臨床價值。

2 材料與方法

2.1 病例的選擇

采用回顧性隊列研究的方法，收集鄭州大學第一附屬醫院2022年9月—2023年9月300例重癥肺炎患者的臨床資料。

2.1.1 納入標準

（1）滿足重癥肺炎診斷標準[7]，符合下列1項主要標準或符合3項及以上次要標準：主要標準包括2條：①需要氣管插管行機械通氣治療；②膿毒癥休克經積極液體復蘇后仍需要血管活性藥物治療。次要標準包括6條： ①呼吸頻率≥30 次/分；②氧合指數≤250 mmHg；③多肺葉浸潤；④意識障礙和（或）定向障礙；⑤血尿素氮≥7.14 mmol/L；⑥收縮壓

＜90 mmHg，需要積極的液體復蘇。

（2）病原學培養結果為陽性，陽性病原菌與除下呼吸道外其他感染部位無關。

（3）患者年齡≥18歲。

2.1.2 排除標準

入院時間＜24 h且臨床資料不完整者。

2.2 數據收集

采用病例信息系統收集患者臨床資料，包括標本類型、病原學培養及藥敏結果，年齡、性別、基礎疾病，入院24 h內的第一次檢驗指標如血常規、動脈血氣、血生化和炎癥指標等，入院時評估的APACHEII評分，第一次病原學培養及藥敏結果回示前進行的侵入性操作、藥物應用情況、ICU住院時長，感染前30 d外院ICU住院史等。其中病原學培養由我院各個臨床科室送至微生物實驗室按照臨床正常檢測順序進行。相關檢測結果和數據的收集、使用均得到了我院醫學倫理委員會的批準，倫理批號（2023-KY-1479）。且本研究僅回顧性收集患者臨床資料，時間跨度較大，不涉及患者任何治療及安全的風險，不泄露患者隱私，已獲醫院研究項目知情同意豁免。

2.3 統計學處理

本研究使用SPSS.26.0和R 4.3.2軟件進行統計學分析及圖形繪制。計量資料若符合正態分布，采用兩獨立樣本t檢驗，用（x±s）表示；不符合則采用Manne Whitney U檢驗，用中位數M（P25，P75）表示；計數資料采用χ2檢驗，以頻數和百分比（%）表示，P＜0.05認為存在統計學意義。按照7：3比例隨機拆分為訓練集和驗證集，在訓練集中利用單因素分析選擇出有意義的影響因素，為降低多重共線性對回歸結果的影響、避免過度擬合，對篩選出的因素用R軟件的“glmnet”包基于最小收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，lasso）回歸分析，將最終篩選出的變量納入多因素logistic回歸篩選出影響重癥肺炎患者發生多重耐藥菌感染的獨立危險因素并利用R語言中的“rms”包構建列線圖預測模型。使用Bootstrap法重復1000次采樣及驗證集數據分別對模型進行驗證。利用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）評估模型的區分度；繪制標準校正曲線并計算Brier評分評估模型的校準度；建立決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）和臨床影響曲線（clinical impact curve，CIC）評估模型的臨床凈獲益和臨床應用性能。

3 結果

3.1 重癥肺炎患者病原菌分布及耐藥情況（表1）

在300名患者中共分離出339株病原菌，其中非多重耐藥菌136株，多重耐藥菌203株。非多重耐藥菌組中，檢出病原體數量占前3位的分別是肺炎克雷伯菌（41/136，30.15%）、銅綠假單胞菌（30/136，22.06%）和嗜麥芽假單胞菌（23/136，16.91%），樣本主要來源于痰液（73/136，53.68%）和肺泡灌洗液（52/136，38.24%）。在多重耐藥菌組中，數量排名前3的分別是鮑曼不動桿菌（91/203，44.83%）、肺炎克雷伯菌（59/203，29.06%）和銅綠假單胞菌（20/203，9.85%），以革蘭陰性桿菌為主，樣本類型主要來源于肺泡灌洗液（118/203，58.13%）、痰液（47/203，23.15%）、氣管吸出物（15/203，7.39%）和血液（15/203，7.39%）。對多重耐藥菌組中主要的革蘭陰性菌的抗生素耐藥情況分析（表1）結果示：鮑曼不動桿菌對米諾環素、黏菌素和替加環素較敏感，肺炎克雷伯桿菌對黏菌素和替加環素較敏感，銅綠假單胞菌對頭孢哌酮舒巴坦和妥布霉素較敏感。

3.2 獨立危險因素的篩選

3.2.1 兩組患者一般資料單因素分析（表2）

此研究中共納入300名患者信息，按照7：3的比例隨機分為訓練集210例和驗證集90例。對訓練集和驗證集所有基線資料進行比較，所有P值均＞0.05，均無顯著差異，表明數據適用于訓練集和驗證集分析。根據藥敏結果，將訓練集分為非多重耐藥菌組和多重耐藥菌組進行兩組基線數據比較及單因素分析（表2）。

3.2.2 兩組患者LASSO回歸分析

為了降低多重共線性、避免過度擬合，將篩選出的36個具有統計學意義的單因素進行lasso回歸分析（圖1A），使相對不重要的獨立變量系數變為0。為驗證lassologit結果的穩健性，通過cvlassologit交叉驗證和最小準則來確定最優λ（圖1B），選擇最小誤差時ln（λ）的取值，篩選出19個有意義的因素：年齡≥70歲、中性粒細胞絕對值、平均血小板體積、C反應蛋白、CAR、氧合指數、二氧化碳分壓、降鈣素原

≥2 ng/mL、APACHEII評分≥15分、慢性腎臟病史、留置胃管、留置尿管、纖維支氣管鏡、侵入性操作≥3種、聯合抗真菌藥物、ICU住院時長≥7 d、機械通氣時間≥3 d、感染前30 d外院住院史、感染前30 d外院ICU住院史。

3.2.3 兩組患者多因素分析

將單因素分析和lasso回歸分析篩選出的變量進行多因素logistic分析。結果表明，中性粒細胞絕對值、CAR、侵入性操作≥3種、聯合抗真菌藥物、ICU住院時長≥7 d、感染前30 d外院ICU住院史是重癥肺炎患者多重耐藥菌感染的獨立危險因素（P值均＜0.05），見表3。

3.3 預測重癥肺炎發生多重耐藥菌感染的風險列線圖模型建立

基于多因素logistic回歸分析結果，建立以下預測模型，Logit（P）=-2.955+0.063×中性粒細胞絕對值+0.209×CAR+1.032×侵入性操作≥3種+0.731×聯合抗真菌藥物+1.023×ICU住院時長≥7 d+1.377×感染前30 d外院ICU住院史，并構建可視化列線圖（圖2），6個獨立危險因素對應6行，長度反映對結局事件的貢獻程度，將每個預測因子向上的垂直線相對應的分值相加得到總得分，與總得分垂直線相對應的概率值即預測重癥肺炎患者發生多重耐藥菌感染的風險。如圖紅色的點表示訓練集中第一位重癥肺炎患者總得分是186分，發生多重耐藥菌感染的概率是71.7%。

3.4 模型效能評估

3.4.1 ROC曲線

訓練集AUC（圖3A）是0.851（95%CI：0.799～0.903），靈敏度77.4%、特異性84.9%；驗證集AUC（圖3B）是0.837（95%CI：0.756～0.918）、靈敏度82.1%、特異性70.6%，該列線圖預測模型具有良好的區分度。

3.4.2 標準校正曲線和Brier評分

采用Bootstrap重復抽樣法（B=1000）對模型進行驗證，訓練集及驗證集的校準曲線表明模型（圖4A和B）在預測重癥肺炎患者發生多重耐藥菌感染的風險與實際風險中表現出良好的一致性。訓練集Brier評分0.154（95%CI：0.126～0.183），驗證集Brier評分0.162（95%CI：0.119～0.204），該模型表現出良好的校準度。

3.4.3 決策曲線分析（DCA）及臨床影響曲線（CIC）

在訓練集和驗證集中，DCA曲線基本高于兩條極端曲線（圖5A和B），表明根據列線圖模型中包含的因素對重癥肺炎患者進行臨床干預具有較高的凈收益。進一步做臨床影響曲線分析（圖6A和B），假設1000例患者采用上述模型預測多重耐藥菌感染，得到的預測患者例數和實際患者例數的情況比較，訓練集在閾值概率P＞0.8、驗證集在P＞0.6時，被模型劃分的高風險人數與真陽性人數較為接近。

4 討論

本研究中納入的300名重癥肺炎患者共分離出339株病原菌，耐藥菌株占比59.88%。產生耐藥的原因主要包括：降低滲透性細菌包膜結構的改變、抗生素的主動轉運、抗生素與細菌結合的靶點被修改、藥物的滅活和修飾及目標旁路形成[8]。耐藥菌類型在多重耐藥菌組中以革蘭陰性桿菌為主，這與既往研究[9]一致，其中占比最高的是鮑曼不動桿菌44.83%。同樣，在研究中國耐藥病原體分布情況時發現耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌分離率最高可達60%～70%[3]。這一結果與2015—2021年蘇州市某三甲醫院耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌的占比63.74%

相近[10]。對藥敏結果分析，發現鮑曼不動桿菌對米諾環素、黏菌素和替加環素較敏感，肺炎克雷伯菌對黏菌素和替加環素較敏感，銅綠假單胞菌對頭孢哌酮/舒巴坦和妥布霉素更敏感，可以為臨床醫生在重癥肺炎患者合并多重耐藥菌感染提供更多治療選擇。

重癥肺炎患者是否合并多重耐藥菌感染的確定往往依賴于病原學結果，在入院后、病原學結果回示前這段空窗時期，利用預測模型及時評估患者發生耐藥感染的風險，對高危患者采取干預措施，這對于重癥肺炎患者的預后及減少多重耐藥菌的傳播具有重要的臨床意義。本研究發現中性粒細胞絕對值、CAR、侵入性操作≥3種、聯合抗真菌藥物、ICU住院時長≥7 d、感染前30 d外院ICU住院史是重癥肺炎患者發生多重耐藥菌感染的獨立危險因素。

中性粒細胞主要通過吞噬、脫顆粒和釋放中性粒細胞外網狀陷阱（neutrophil extracellular traps， NETs）對抗微生物感染。已有研究表明NETs在多重耐藥菌引起的重癥肺炎患者中顯著升高，與APACHEⅡ評分、SOFA評分正相關，影響患者生存，且級聯產生的NETs持續損傷組織，破壞免疫屏障，可加劇多重耐藥性的產生。因此應早期及時監測NETs，有助于評估患者的炎癥反應程度和免疫功能狀態，指導臨床用藥治療[11]。

CAR為C反應蛋白與白蛋白比值，其中C反應蛋白作為急性期炎癥蛋白在感染或炎癥部位可以增加1000倍[12]，炎癥狀態下白蛋白降解速率加快，全身白蛋白總量減少，且白蛋白通過下調腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-1（IL-1）及白介素-6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）和基質金屬蛋白酶8（MMP-8）的表達減少抑制性轉運，從而發揮抑制炎癥因子、阻斷“炎癥風暴”的作用[13]，血清白蛋白濃度每下降10 g/L，重癥患者死亡率增加137%，入住重癥監護室時長和住院總時間分別延長28%和71%[14]。因此CAR是一個綜合炎癥反應和血清白蛋白消耗、營養狀態的指標，可以敏感地反映感染的發生和病理生理狀態，相比于單獨的CRP、白蛋白（ALB），是更可靠的預測指標[15-16]。已有研究表明CAR與膿毒癥[17]、腫瘤[18]和心臟疾病[15]等不良預后相關。一項薈萃分析表明重癥新冠肺炎患者入院時CAR高于非重癥患者，是預測新冠肺炎嚴重程度（AUC：0.81，P＜0.00001）和死亡率（AUC：0.81，P＜0.00001）方面的良好指標[19]。一項包括598名患者的前瞻性隊列研究發現CAR是芬蘭中老年男性肺炎的獨立危險因素[20]。本項研究結果顯示CAR在重癥肺炎多重耐藥菌組和非多重耐藥菌組存在顯著差異，表明CAR可以進一步作為重癥肺炎是否發生多重耐藥菌感染的因素之一，這一點需要在更多的研究中進行驗證。

侵入性操作在重癥患者中較為常見，本研究表明侵入性操作≥3種是重癥肺炎患者發生多重耐藥菌感染的危險因素。Loon等[21]薈萃分析發現侵入性操作（OR 4.67，95%CI：3.59～6.07）是耐碳青霉烯類腸桿菌科感染的危險因素。常見的侵入性操作包括留置胃管、留置尿管、纖維支氣管鏡、中心靜脈置管、氣管插管、氣管切開和為腎透析的臨時靜脈置管術等，同一患者進行多個侵入性操作更會破壞解剖結構的完整性，降低機體的屏障保護功能[22]。病原體極易在侵入機體的導管如留置的尿管[23]上形成生物膜，其微環境或生物膜中細菌的代謝狀態使具有體外活性的抗菌藥物治療無效[24-25]。因此在患者病情允許的前提下，應盡可能減少侵入性操作的類型、縮短應用時間可降低患者發生多重耐藥菌感染的風險。

重癥肺炎感染的一些患者在抗細菌治療的基礎上經驗性聯合應用抗真菌藥物，過量的抗真菌藥物暴露可能會改變菌群的組成，而抗菌藥物的組合可能會促進耐藥基因突變，從而導致細菌耐藥[26]。長期和預防性使用也是耐藥性真菌感染的危險因素之一[27]。目前只有3類主要藥物用于治療侵襲性真菌感染：多烯類、唑類和棘白素類，一類抗真菌藥物由于耐藥性在治療真菌方面無效，使治療選擇減少了至少33%，通常減少50%[28]。因此掌握聯合應用抗真菌藥物的適應癥、應用何種藥物等十分重要。

此外研究表明ICU住院時長≥7 d、感染前30 d內外院ICU住院史是重癥肺炎發生多重耐藥菌感染的危險因素，這與王輝等[29]的研究一致。與普通病房的一般患者相比，ICU患者往往急性生理功能紊亂和慢性共存疾病更嚴重，多處于相對免疫抑制狀態、免疫反應失調導致宿主防御功能下降極易感染，體內各類管路的存在及較多的手術和侵入性操作，為微生物入侵提供了途徑，在重癥肺炎的基礎上更易合并多重耐藥菌感染[30-31]。因此應盡可能地減少ICU住院次數、縮短ICU住院時間、降低多重耐藥菌感染。在ICU中嚴格實施抗菌藥物管理尤為重要，如建立小組、使用早期預警系統、早期終止治療、追求感染控制以及提供教育和反饋[32]。

總的來說，對于重癥肺炎患者，要重點關注中性粒細胞絕對值、CAR、侵入性操作≥3種、聯合抗真菌藥物、ICU住院時長≥7 d、感染前30 d外院ICU住院史。此研究中該列線圖預測模型具有良好的區分度、校準度、臨床凈收益及應用性能。但我們的研究也存在局限性，這是一項單中心回顧性研究，需要進一步的多中心、前瞻性研究來驗證預測模型的臨床適用性。

參 考 文 獻

Cillóniz C， Torres A， Niederman M S. Management of pneumonia in critically ill patients[J]. BMJ， 2021， 375： e065871.

黃勛， 鄧子德， 倪語， 等. 多重耐藥菌醫院感染預防與控制中國專家共識[J]. 中國感染控制雜志， 2015， （1）： 1-9.

Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019： A systematic analysis[J]. Lancet， 2022， 399（10325）： 629-655.

Cassini A， H?gberg L D， Plachouras D， et al. Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015： A population-level modelling analysis[J]. Lancet Infect Dis. 2019; 19（1）： 56-66.

Wang M， Earley M， Chen L， et al. Clinical outcomes and bacterial characteristics of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae complex among patients from different global regions （CRACKLE-2）： A prospective， multicentre， cohort study[J]. Lancet Infect Dis， 2022， 22（3）： 401-412.

World Health Organization.Global research agenda for antimicrobial resistance in human health （Policy brief June2023）[EB/OL]. https： //cdn.who.int/media/docs/default-source/antimicrobial-resistance/amr-spc-npm/who-global-research-agenda-for-amr-in-human-health---policy-brief.pdf？sfvrsn=f86aa073_4amp;download=true.

中華醫學會呼吸病學分會.社區獲得性肺炎診斷和治療指南[J]．中華結核和呼吸雜志， 2006， 29（10）： 651-654.

Darby E M， Trampari E， Siasat P， et al. Molecular mechanisms of antibiotic resistance revisited[J].Nat Rev Microbiol， 2023， 21（5）： 280-295.

全國細菌耐藥監測網. 2021年全國細菌耐藥監測網呼吸科細菌耐藥監測報告[J]. 中華醫院感染學雜志， 2023， 33（22）： 3380-3386.

Fan Z Y， You S J， Li L B， et al. Multidrug-resistant organism infections of inpatients in a hospital in Eastern China from 2015 to 2021[J]. Infect Drug Resist， 2023， 16： 4387-4395.

丁海林， 王建李， 徐斐翔.中性粒細胞胞外網狀陷阱與多重耐藥菌感染對重癥肺炎患者預后的影響[J].中國臨床醫學， 2022， 29（6）： 921-925.

Sproston N R， Ashworth J J. Role of C-reactive protein at sites of inflammation and infection[J]. Front Immunol， 2018， 9： 754.

陳鳴， 虞文魁.人血白蛋白非膠體作用在救治危重癥患者中的應用價值[J]. 醫學研究生學報， 2021， 34（6）： 561-567.

Vincent J L， Dubois M J， Navickis R J， et al. Hypoalbuminemia in acute illness： Is there a rationale for intervention？ A meta-analysis of cohort studies and controlled trials[J]. Ann Surg， 2003， 237（3）： 319-334.

Yang X， Yang X， Yang J， et al. High levels of high-sensitivity C reactive protein to albumin ratio can increase the risk of cardiovascular disease[J]. J Epidemiol Community Health， 2023， 77（11）： 721-727.

Ranzani O T， Zampieri F G， Forte D N， et al. C-reactive protein/albumin ratio predicts 90-day mortality of septic patients[J]. PLoS One， 2013， 8（3）： e59321.

Zhou X， Fu S， Wu Y， et al. C-reactive protein-to-albumin ratio as a biomarker in patients with sepsis： A novel LASSO-COX based prognostic nomogram[J]. Sci Rep， 2023， 13（1）： 15309.

Wu M T， He S Y， Chen S L， et al. Clinical and prognostic implications of pretreatment albumin to C-reactive protein ratio in patients with hepatocellular carcinoma[J]. BMC Cancer， 2019， 19（1）： 538.

Rathore S S， Oberoi S， Iqbal K， et al. Prognostic value of novel serum biomarkers， including C-reactive protein to albumin ratio and fibrinogen to albumin ratio， in COVID-19 disease： A meta-analysis[J]. "Rev Med Virol， 2022， 32（6）： e2390.

Kunutsor S K， Laukkanen J A. Serum C-reactive protein-to-albumin ratio is a potential risk indicator for pneumonia： Findings from a prospective cohort study[J]. Respir Med， "2022， 199： 106894.

Loon V K， a Anne F. Voor in't holt AF， a Margreet C. Vosa. A systematic review and meta-analyses of the clinical epidemiology of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae[J].

Antimicrob Agents Chemother. 2017; 62（1）： e01730-17.

Kaplonek P， Yao L， Reppe K， et al. A semisynthetic glycoconjugate provides expanded cross-serotype protection against Streptococcus pneumoniae[J]. Vaccine， 2022， 40（7）： 1038-1046.

Flores-Mireles A L， Walker J N， Bauman T M， et al. Fibrinogen release and deposition on urinary catheters placed during urological procedures[J]. J Urol， 2016， 196（2）： 416-421.

Roy R， Tiwari M， Donelli G， et al. Strategies for combating bacterial biofilms： A focus on anti-biofilm agents and their mechanisms of action[J]. Virulence， 2018， 9（1）： 522-554.

Del Pozo J L. Biofilm-related disease[J]. Expert Rev Anti Infect Ther， 2018， 16（1）： 51-65.

Laws M， Shaaban A， Rahman K M. Antibiotic resistance breakers： Current approaches and future directions[J]. FEMS Microbiol Rev， 2019， 43（5）： 490–516.

Fisher M C， Alastruey-Izquierdo A， Berman J， et al. Tackling the emerging threat of antifungal resistance to human health[J]. Nat Rev Microbiol， 2022， 20（9）： 557-571.

Berman J， Krysan D J. Drug resistance and tolerance in fungi[J]. Nat Rev Microbiol， 2020， 18（6）： 319-331.

王輝， 趙蒙蒙， 丁平， 等. 重癥監護室下呼吸道感染患者多重耐藥肺炎克雷伯桿菌的危險因素及預后分析[J]. 中華肺部疾病雜志（電子版）， 2021， 14（01）： 31-36.

Wang C， Yuan Z， Huang W， et al. Epidemiologic analysis and control strategy of Klebsiella pneumoniae infection in intensive care units in a teaching hospital of People’s Republic of China[J]. Infect Drug Resist， 2019， 12： 391-398.

史瑤， 朱敏， 杜明梅， 等. ICU患者耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染的危險因素[J]. 中華醫院感染學雜志， 2023， 33（10）： 1473-1476.

Ture Z， Güner R， Alp E. Antimicrobial stewardship in the intensive care unit[J]. J Intensive Med， 2022， 3（3）： 244-253.