兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡?fù)庵苎猅B細(xì)胞亞群分析與疾病活動相關(guān)性研究

【摘要】目的分析系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患兒與健康兒童外周血TB細(xì)胞亞群的差異，并探討TB細(xì)胞亞群與狼瘡疾病活動的相關(guān)性。方法采用流式細(xì)胞術(shù)檢測129名SLE患兒及195名健康兒童的外周血TB細(xì)胞亞群，按照性別及年齡行1∶1匹配，共匹配成功69對兒童，比較兩組兒童TB細(xì)胞亞群的差異。SLE患兒根據(jù)疾病活動指數(shù)（SLEDAI）結(jié)果分為活動期組和穩(wěn)定期組，比較兩組患兒TB細(xì)胞亞群的差異，并分析與SLEDAI、補(bǔ)體的相關(guān)性。結(jié)果SLE患兒白細(xì)胞、外周血淋巴細(xì)胞絕對值及百分比、NK細(xì)胞絕對值及百分比、T淋巴細(xì)胞絕對值、CD4+T細(xì)胞絕對值、記憶CD4+CD45RA-T細(xì)胞絕對值及百分比、純真CD4+T細(xì)胞絕對值及百分比、CD4/CD8比值較健康兒童顯著降低。B淋巴細(xì)胞百分比、T淋巴細(xì)胞百分比、CD8+T細(xì)胞百分比、45RA+/CD4+T細(xì)胞絕對值及百分比明顯增高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。處于疾病活動狀態(tài)的SLE患兒淋巴細(xì)胞百分比顯著降低［（27.2%±12.1%） vs （32.5%±16.1%），P＜0.05］。相關(guān)性分析顯示，SLEDAI評分與淋巴細(xì)胞百分比呈負(fù)相關(guān)（r=-0.23，P＜0.01），補(bǔ)體C3與淋巴細(xì)胞百分比（r=0.27，P＜0.01），淋巴細(xì)胞絕對值（r=0.23，P＜0.01），自然殺傷細(xì)胞絕對值（r=0.27，P＜0.01），T淋巴細(xì)胞絕對值（r=0.23，P＜0.01），CD4+T細(xì)胞絕對值（r=0.29，P＜0.01），45RA+/CD4+T細(xì)胞絕對值（r=0.22，P＜0.05），純真CD4+T細(xì)胞絕對值（r=0.23，P＜0.05）均呈正相關(guān)，補(bǔ)體C4與淋巴細(xì)胞百分比呈正相關(guān)（r=0.27，P＜0.01）。結(jié)論TB細(xì)胞亞群失衡參與了兒童SLE的發(fā)生，其可作為SLE患兒疾病活動的一項參考指標(biāo)，檢測SLE患兒的外周血TB細(xì)胞亞群的變化，對判斷病情具有重要意義。

【關(guān)鍵詞】兒童；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；TB細(xì)胞亞群

中圖分類號：R593.24+1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.01.007

Study on correlation between peripheral blood TB cell subsets and

disease activity in children with systemic lupus erythematosus

LU Xiuni， HUANG Fujia， CHEN Haixuan， WEI Xuehan， HUANG Xiuqian

（Department of Pediatrics， Baise People's Hospital， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】ObjectiveTo analyze differences in peripheral blood TB cell subsets between children with systemic lupus erythematosus （SLE） and healthy children， and to explore correlation between TB cell subsets and lupus disease activity. MethodsFlow cytometry was employed to detect the lymphocyte subsets of children with SLE （n=129） and healthy children （n=195）. 1∶1 matching was performed according to gender and age. A total of 69 pairs of children were successfully matched， and differences in TB cell subsets between the two groups of children were compared. SLE children were divided into active phase group and stable phase group based on SLE disease activity index （SLEDAI） results. Differences in TB cell subsets between the two groups were compared， and correlation with SLEDAI and complement was analyzed. ResultsIn children with SLE， white blood cell count， the absolute value and percentage of peripheral blood lymphocytes， the absolute value and percentage of NK cells， the absolute value of T lymphocytes， the absolute value of CD4+T cells， the absolute value and percentage of memory CD4+CD45RA-T cells， absolute value and percentage of naive CD4+T cells， and CD4/CD8 ratio were all significantly lower than those in healthy children. The percentages of B lymphocytes， T lymphocytes， and CD8+T cells， as well as the absolute count and percentage of 45RA+/CD4+T cells significantly increased， and difference was statistically significant（Plt;0.01）. In children with SLE who were in active disease states， the percentage of lymphocytes significantly decreased （［27.2% ± 12.1%］ vs. ［32.5% ± 16.1%］， Plt;0.05）. Correlation analysis showed that the SLEDAI score was negatively correlated with the percentage of lymphocytes （r=-0.23， Plt; 0.01）， while complement C3 was all positively correlated with the percentage of lymphocytes （r=0.27， Plt;0.01）， the absolute count of lymphocytes （r=0.23， Plt;0.01）， the absolute count of natural killer （NK） cells （r=0.27， Plt;0.01）， the absolute count of T lymphocytes （r=0.23， Plt;0.01）， the absolute count of CD4+T cells （r=0.29， Plt;0.01）， the absolute count of 45RA+/CD4+ T cells （r=0.22， Plt;0.05）， and the absolute count of naive CD4+T cells （r=0.23， Plt;0.05）. Complement C4 was positively correlated with the percentage of lymphocytes （r=0.27， Plt;0.01）. ConclusionThe imbalance of TB cell subsets is involved in the development of SLE among children， which can be served as a reference indicator for disease activity in children with SLE. Monitoring changes in peripheral TB cell subsets in children with SLE is of great significance for assessing disease condition.

【Keywords】children; systemic lupus erythematosus （SLE）; TB cell subsets

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）是一種常見的自身免疫性疾病，常累及多個系統(tǒng)和器官［1］。兒童SLE臨床表現(xiàn)較成人更嚴(yán)重，預(yù)后更差。研究認(rèn)為，SLE是B淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)，大量自身抗體產(chǎn)生和免疫復(fù)合物沉積為特點的免疫性疾病，T細(xì)胞功能的改變以及B細(xì)胞的超反應(yīng)性均在SLE發(fā)展過程中扮演核心角色［1-2］，且T、B細(xì)胞與疾病嚴(yán)重程度、疾病活動度密切相關(guān)。國內(nèi)外研究中對不同疾病狀態(tài)患兒的淋巴細(xì)胞亞群的分布及差異相關(guān)性報道較少。本研究測定129名SLE患兒及195名健康兒童外周血TB淋巴細(xì)胞亞群，按照性別及年齡因素進(jìn)行1∶1匹配，比較兩組兒童TB細(xì)胞亞群的差異及不同疾病活動度狀態(tài)下SLE患兒TB細(xì)胞亞群的差異，進(jìn)一步分析與SLE疾病活動指數(shù)、補(bǔ)體的相關(guān)性，探討其不同淋巴細(xì)胞亞群的分布及其與疾病活動度的關(guān)系，旨在為SLE的診療提供一定參考依據(jù)。

1對象與方法

1.1研究對象本研究經(jīng)百色市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（編號：LW2024082901），以2014年1月至2024年1月在我院住院治療的SLE患兒為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤18周歲；（2）所有患兒均符合2012年SLICC分類標(biāo)準(zhǔn)和2019年EULAR的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)［3］；（3）病歷資料完整，且治療前均行TB細(xì)胞亞群檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重原發(fā)性或者繼發(fā)性免疫系統(tǒng)缺陷疾病；（2）合并嚴(yán)重臟器損傷，內(nèi)分泌系統(tǒng)或血液系統(tǒng)惡性疾病或病史者；（3）合并結(jié)核或者其他潛在感染性疾病者；（4）病史資料不完整者。經(jīng)納排后共有129例SLE患兒納入此研究，同時，取就診于兒科門診診斷為“健康查體”的兒童作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤18周歲；（2）血常規(guī)完全正常；（3）行TB細(xì)胞亞群檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往診斷過風(fēng)濕免疫相關(guān)疾病；（2）既往有嚴(yán)重臟器損傷，內(nèi)分泌系統(tǒng)或血液系統(tǒng)惡性疾病或病史者；（3）既往存在結(jié)核或者其他潛在感染性疾病者。經(jīng)納排后共有195例健康兒童納入此研究。

1.2研究方法

1.2.1資料收集通過門診病歷、住院病歷及電話問卷的方法收集患兒治療前的臨床資料，并進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計。臨床資料包括性別、發(fā)病年齡等一般情況，血常規(guī)、補(bǔ)體C3和C4及TB細(xì)胞亞群等實驗室檢查以及患兒的SLE疾病活動評分標(biāo)準(zhǔn)（SLEDAI）［4］。因不同年齡階段，T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的正常值范圍不同，且不同性別SLE的臨床特點及疾病活動狀態(tài)也不同，故取年齡和性別作為匹配變量。對照組選取與病例組同性別，年齡與對照組相差不超過1歲，與病例組進(jìn)行1∶1匹配，共匹配病例69對。129例SLE患兒疾病活動度評估采用SLEDAI，根據(jù)SLEDAI評分分為兩組，0～9分為疾病穩(wěn)定組（n=46），評分≥10分為疾病活動組（n=83）。

1.2.2TB細(xì)胞亞群檢測臨床診療過程中留取SLE患兒及健康兒童新鮮外周血4 mL，采用流式細(xì)胞儀檢測淋巴細(xì)胞及百分比、B淋巴細(xì)胞及百分比、NK細(xì)胞及百分比、T淋巴細(xì)胞及百分比、CD4+T細(xì)胞及百分比、CD8+T細(xì)胞及百分比、記憶CD4+CD45RA-T細(xì)胞及百分比、45RA+/CD4+T細(xì)胞及百分比、純真CD4+T細(xì)胞及百分比、CD4/CD8比值，具體操作由百色市人民醫(yī)院檢驗科流式細(xì)胞檢驗室完成。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)（四分位間距）［M（Q1，Q3）］表示，比較采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以比例（%）表示，采用χ2檢驗。相關(guān)性分析采用Pearson方法分析。檢驗水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2結(jié)果

2.1病例資料129例SLE患兒，女性107例，男性 22例，平均（11.4±2.8）歲。對照組與病例組1∶1匹配后，匹配病例組69例，其中女性47例，男性22例，平均（10.9±3.4）歲。匹配對照組69例，其中女性47例，男性22例，平均（10.3±3.3）歲，兩組兒童年齡、性別比較均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2SLE患兒與健康對照組TB細(xì)胞亞群測定結(jié)果的比較SLE患兒與健康對照組相比，白細(xì)胞、外周血淋巴細(xì)胞絕對值及百分比、NK細(xì)胞絕對值及百分比、B淋巴細(xì)胞絕對值、T淋巴細(xì)胞絕對值、CD4+T細(xì)胞絕對值、記憶CD4+CD45RA-T細(xì)胞絕對值及百分比、純真CD4+T細(xì)胞絕對值及百分比、CD4/CD8比值明顯降低（P＜0.05）。而B淋巴細(xì)胞百分比、T淋巴細(xì)胞百分比、CD8+T細(xì)胞百分比、45RA+/CD4+T細(xì)胞絕對值及百分比明顯增高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。CD4+T細(xì)胞百分比、CD8+T細(xì)胞絕對值在兩組間無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.3不同疾病狀態(tài)SLE患兒TB細(xì)胞亞群差異SLE患兒疾病活動組與疾病穩(wěn)定組性別比例及年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組具有可比性。疾病活動組與疾病穩(wěn)定組相比，淋巴細(xì)胞百分比顯著降低（P＜0.05），余TB細(xì)胞亞群在兩組間無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.4SLE患兒SLEDAI評分及補(bǔ)體與TB細(xì)胞亞群的相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析顯示，SLEDAI評分與淋巴細(xì)胞百分比呈較弱程度負(fù)相關(guān)（r=-0.23，P＜0.01）。補(bǔ)體C3與淋巴細(xì)胞百分比（r=0.27，P＜0.01），淋巴細(xì)胞絕對值（r=0.23，P＜0.01），自然殺傷細(xì)胞絕對值（r=0.27，P＜0.01），T淋巴細(xì)胞絕對值（r=0.23，P＜0.01），CD4+T細(xì)胞絕對值（r=0.29，P＜0.01），45RA+/CD4+T細(xì)胞絕對值（r=0.22，P＜0.05），純真CD4+T細(xì)胞絕對值（r=0.23，P＜0.05）呈較弱程度正相關(guān)。補(bǔ)體C4與淋巴細(xì)胞百分比呈較弱程度正相關(guān)（r=0.27，P＜0.01）。見圖1。

3討論

SLE是一種全身性的自身免疫性疾病，目前研究認(rèn)為TB細(xì)胞亞群在SLE發(fā)病中起重要作用［1］。SLE是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)疾病，SLE患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞功能失調(diào)，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞多克隆活化，激活補(bǔ)體產(chǎn)生大量的自身抗體，形成免疫復(fù)合物沉積于組織和器官，進(jìn)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生［2］。

SLE患兒外周血中淋巴細(xì)胞的變化往往與其病情關(guān)系密切。本研究發(fā)現(xiàn)，SLE患兒與健康對照組相比，外周血淋巴細(xì)胞絕對值及百分比顯著降低，SLE患兒疾病活動組淋巴細(xì)胞百分比較疾病穩(wěn)定組相比亦顯著降低，這提示淋巴細(xì)胞凋亡在SLE發(fā)病中起重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者外周血淋巴細(xì)胞凋亡較正常人顯著增多［5］，淋巴細(xì)胞凋亡異常是導(dǎo)致TB細(xì)胞亞群紊亂的主要原因［6］。

T細(xì)胞亞群平衡是保證機(jī)體正常免疫功能的必要條件［7］。T細(xì)胞主要分為CD4+T細(xì)胞亞群及CD8+T細(xì)胞亞群，它們分別具有輔助及抑制B細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞增殖與分化的作用［8］。既往多項研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者外周血CD4+T細(xì)胞、CD4/CD8比例降低，CD8+T細(xì)胞升高［9-11］。目前觀點認(rèn)為，CD4+T細(xì)胞減少，主要是CD4+T細(xì)胞亞群中的抑制誘導(dǎo)T細(xì)胞（CD4+2H4+）降低，不能誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞對B細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用。故雖有CD4+T細(xì)胞降低、CD8+細(xì)胞升高，但仍然表現(xiàn)出體液免疫亢進(jìn)，B細(xì)胞增殖并產(chǎn)生大量自身抗體，進(jìn)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生［12-13］。本研究發(fā)現(xiàn)，SLE患兒T淋巴細(xì)胞絕對值、CD4+T細(xì)胞絕對值、CD4/CD8比值明顯降低，B淋巴細(xì)胞百分比、CD8+T細(xì)胞百分比明顯增高，NK細(xì)胞絕對值及百分比明顯降低，與文獻(xiàn)報道結(jié)果一致［14］。NK細(xì)胞是一種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，主要參與細(xì)胞免疫，活化的NK細(xì)胞可分泌IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子，介導(dǎo)靶細(xì)胞的凋亡［15］。SLE患兒體內(nèi)NK細(xì)胞活性明顯降低，對自身抗體產(chǎn)生的抑制作用減弱，使多種自身抗體產(chǎn)生，最終導(dǎo)致多臟器受損［16］。有研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者體內(nèi)CD4+CD45RA-T細(xì)胞增多，并通過分泌白細(xì)胞介素-17促進(jìn)B細(xì)胞的存活、增殖和抗體分泌，參與疾病的發(fā)生發(fā)展［17-18］。本研究與上述結(jié)果不一致，我們發(fā)現(xiàn)SLE患兒外周血45RA+/CD4+T細(xì)胞絕對值及百分比明顯增高，記憶CD4+CD45RA-T細(xì)胞絕對值及百分比明顯降低，這可能與部分患兒應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療有關(guān)。純真CD4+T細(xì)胞在受到相應(yīng)抗原刺激后發(fā)生活化、增殖并分化成效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞。本研究發(fā)現(xiàn)，SLE患兒體內(nèi)純真CD4+T細(xì)胞絕對值及百分比明顯降低，這從另一角度說明SLE患兒體內(nèi)活化的T細(xì)胞增多，與文獻(xiàn)報道一致［19］。

本研究發(fā)現(xiàn)SLEDAI評分、補(bǔ)體C3及C4與淋巴細(xì)胞亞群間存在相關(guān)性，這提示TB細(xì)胞亞群變化與SLE疾病活動密切相關(guān)，而淋巴細(xì)胞百分比降低與SLE活動度相關(guān)，說明淋巴細(xì)胞百分比可以反映SLE疾病活動變化。有研究發(fā)現(xiàn)SLE患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞凋亡致淋巴細(xì)胞減少與SLEDAI顯著相關(guān)，這與本研究結(jié)果相一致［20］。補(bǔ)體水平可以反映SLE的疾病活動狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞絕對值、NK細(xì)胞絕對值、T淋巴細(xì)胞絕對值、CD4+T細(xì)胞絕對值、45RA+/CD4+T細(xì)胞絕對值、純真CD4+T細(xì)胞絕對值、CD4/CD8比值的降低與疾病活動相關(guān)，但目前對外周血淋巴細(xì)胞亞群變化與疾病的活動之間的關(guān)系尚有很大爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，CD4+T細(xì)胞百分比與疾病活動相關(guān)［21］。另有研究發(fā)現(xiàn)，CD3+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞數(shù)的降低與疾病的活動度有關(guān)［22］。這可能與SLE復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，仍需更深入相關(guān)機(jī)制的研究。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)SLE患兒存在CD4+T細(xì)胞絕對值、NK細(xì)胞絕對值及百分比、CD4/CD8比值以及純真CD4+T細(xì)胞絕對值及百分比降低，B淋巴細(xì)胞百分比、CD8+T細(xì)胞百分比增高，且TB細(xì)胞亞群變化與SLE疾病活動密切相關(guān)。這說明TB細(xì)胞亞群失衡參與了兒童SLE的發(fā)生。由于本研究患兒例數(shù)相對較少，有些研究結(jié)果與既往文獻(xiàn)報道不一致，還需要更大樣本量的研究來進(jìn)一步探討。TB細(xì)胞亞群可作為SLE患兒疾病活動的一項參考指標(biāo)，檢測SLE患兒的外周血TB細(xì)胞亞群的變化，對判斷病情具有重要意義。參考文獻(xiàn)［1］ SMITH E M D， LYTHGOE H， HEDRICH C M. Current views on lupus in children［J］. Curr Opin Rheumatol， 2023， 35（2）：68-81.

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（收稿日期：2024-08-18修回日期：2024-11-19）

（編輯：王琳葵 潘明志）