循環腫瘤細胞在乳腺癌中的研究進展

【關鍵詞】乳腺癌；循環腫瘤細胞；腫瘤異質性；腫瘤轉移；液體活檢

中圖分類號：R737.9文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.01.013

當前乳腺癌治療面臨諸多復雜挑戰。作為全球女性癌癥死亡的主要原因之一，其腫瘤表型多樣性及對治療的抵抗性給臨床治療帶來困難［1-2］。在全球范圍內，乳腺癌的發病率和病死率存在顯著差異。例如，發達國家的乳腺癌發生率高于發展中國家，這與生活方式、遺傳因素及篩查策略等多種因素相關。尤其在年輕女性中，乳腺癌發病率不斷上升，引發廣泛關注［3］。治療通常依據腫瘤的生物特征、階段和患者整體健康狀況進行個性化定制，涉及手術、化療、內分泌、靶向和免疫治療等方式。近年來，免疫治療在乳腺癌中的應用逐步增加，尤其在三陰性乳腺癌中，免疫療法與化療的結合展現了較好的前景［4］。循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTCs）是脫落并進入血液的腫瘤細胞，可能與腫瘤轉移及復發風險有關。監測CTCs數量及特征有助于評估疾病進展和治療反應，但目前檢測方法在靈敏度和特異性上仍存挑戰［5］。腫瘤異質性及對治療的抵抗性是乳腺癌治療中的難點。部分患者初期對治療反應良好，但因基因突變和信號通路變化等機制，腫瘤細胞可能出現耐藥性，導致治療效果減弱并引發復發或轉移。未來通過個性化醫療、新療法開發和早期檢測與監測等方面研究CTCs，以便及早發現腫瘤復發及轉移，提升患者生存率和生活質量。總體來看，乳腺癌治療雖已取得顯著進展，但仍面臨諸多挑戰。隨著研究與技術的持續創新，未來有望進一步改善乳腺癌患者的預后，提供更有效的治療方案。隨著腫瘤生物學理解的加深，個性化與精準治療將成為乳腺癌治療的主流趨勢。

1循環腫瘤細胞的來源與機制

CTCs是指從原發腫瘤或轉移灶脫落并進入血液循環的癌細胞，它們在乳腺癌的發生與進展中起著關鍵作用。CTCs的來源與生成機制較為復雜，以下是具體分析。關于CTCs的來源，目前主流觀點認為主要有以下3種：（1）原發性腫瘤。CTCs主要來源于原發腫瘤。隨著腫瘤細胞的增殖，它們可能會通過一系列機制脫離原發灶并進入血液循環［6］。腫瘤細胞由于基因組的不穩定性和微環境的改變，可能會獲得脫落的能力。（2）轉移性腫瘤。除了原發腫瘤以外，在擴散過程中，轉移腫瘤細胞也可能脫落并進入循環系統，這些細胞往往具有更強的生存和轉移能力［7］。（3）腫瘤細胞聚集。研究發現，CTCs并不總是以單個細胞存在，許多以細胞團形式存在，多個腫瘤細胞聚集形成的細胞團通常具備更高的轉移潛力，可能是通過細胞間相互作用和信號傳遞機制形成的［8］。結合現有研究來看，CTCs的生成機制可能更加復雜，基于經典理論其基本步驟如下：首先是腫瘤細胞脫落，這是CTCs生成的第一步。腫瘤細胞在增殖過程中，由于受到機械壓力、免疫反應以及微環境的影響，細胞膜可能受到損傷，從而使細胞脫落進入血液循環［9］。其次是細胞遷移，脫落后的腫瘤細胞需要穿過血管壁進入血液，這個過程稱為細胞遷移。遷移過程涉及細胞骨架的重組和細胞信號通路的激活，腫瘤細胞通過表達特定的黏附分子來促進這一過程。再次是CTCs在循環中生存，進入血液循環后，大多數CTCs會在機械力和免疫攻擊的作用下迅速死亡。據研究，CTCs在血液中的存活時間通常為1～2.5小時，少部分CTCs能夠逃避這些威脅并繼續在體內游走，有可能形成轉移［6］。受到微環境的影響，腫瘤微環境中的細胞因子、基質成分和免疫細胞狀態對CTCs的生成和存活有著重要影響。例如，炎癥環境通常有助于CTCs的生成和生存。最后是基因與表型變化對CTCs起到一定的影響［10］。CTCs通常會表現出與原發腫瘤不同的基因表達譜和表型特征，這使得它們在血液中具有特殊的識別性。這些變化可能與其轉移能力和耐藥性密切相關。CTCs作為腫瘤轉移的前體細胞，其來源主要是原發和轉移腫瘤，而生成機制則涵蓋細胞脫落、遷移及循環存活等多個步驟。對CTCs的研究不僅加深了我們對乳腺癌轉移機制的理解，還為早期診斷和個性化治療提供了新的途徑。隨著檢測技術的進步，CTCs的分析將在癌癥監測與治療中發揮重要作用。

盡管我們對CTCs的來源及生成機制進行了深入梳理，但仍有諸多問題亟待進一步研究。CTCs的主要來源包括原發性腫瘤和轉移性腫瘤灶，兩者在生物學特征及轉移潛能上存在差異，其潛在的脫落機制是否有所不同仍需探討。CTCs的生成涉及細胞脫落、遷移及循環中存活等多步驟復雜過程。目前研究多集中于腫瘤細胞因基因組不穩定性及微環境變化脫離原發灶進入血液循環，同時規避免疫監視并存活。然而，乳腺癌主要通過淋巴循環轉移，但相關研究較為有限。CTCs的生成機制涉及基因、細胞與微環境的復雜相互作用，這增加了準確識別CTCs特征及動態生成模式的難度。未來研究可進一步聚焦于CTCs與微環境之間更深層次的相互關系，以更深入理解其在腫瘤進展中的作用，并推動更精準的CTCs檢測技術及靶向治療策略的開發。

2循環腫瘤細胞在乳腺腫瘤中的功能

CTCs在腫瘤生物學中扮演著重要角色，特別是在乳腺癌的研究和治療中。CTCs是從原發性腫瘤和/或轉移性腫瘤中脫落的癌細胞，進入血液循環后能夠在外周血中檢測到。CTCs的存在不僅標志著腫瘤的擴散，還與癌癥的進展和治療反應密切相關［11］。CTCs的轉移是癌癥相關死亡的主要原因之一。脫落的腫瘤細胞進入血液后，有可能在遠端組織中形成新的腫瘤灶。研究CTCs對于深入理解腫瘤轉移的機制至關重要，這為開發新的治療策略提供了依據［12］。因此，CTCs被認為是乳腺癌患者的關鍵生物標志物，它們的數量及分子特征可為疾病的進展和復發風險提供信息。通過評估CTCs的特征，醫生能夠更好地預測預后，并為患者制訂個性化的治療方案。

CTCs的定期檢測有助于早期發現腫瘤復發。在乳腺癌患者中，監測CTCs的水平可幫助識別復發的風險，從而及時采取干預措施，延緩復發［6］。CTCs在血液循環中的生存需克服多種障礙，包括血流中的剪切力和免疫系統的監視。它們與血液細胞的相互作用決定了其生存與轉移能力，因此，研究這些相互作用對于開發新的免疫療法具有重要意義。隨著細胞富集與分離技術的發展，CTCs的檢測變得更加高效與精準。新一代測序技術使得對CTCs的分子特征進行深入分析成為可能，進而加深了對腫瘤生物學的理解［10］。CTCs作為液體活檢的一部分，提供了一種非侵入性的腫瘤檢測手段，通過血液樣本檢測腫瘤標志物，為診斷、治療和預后評估提供了關鍵信息，從而提高了癌癥管理的效率。

CTCs的深入研究不僅有助于理解乳腺癌的生物學特性，還為其他類型的癌癥研究提供了新方向［13］。通過分析CTCs的分子特征，研究者可發現新的治療靶點，提高治療效果。CTCs作為乳腺癌的重要生物標志物，其數量和特性可用于早期檢測、疾病進展監測及預后評估［14］。例如，CTCs的高水平通常與預后不佳相關，這為醫生在治療過程中進行風險分層提供了依據［15］。總之，CTCs在乳腺癌等多種癌癥的診斷、監測和治療中發揮著關鍵作用［16］。隨著技術的進步和研究的深入，CTCs有望給癌癥治療帶來新的突破，進一步改善患者的預后和生活質量。

在乳腺癌等惡性腫瘤的研究中，CTCs的檢測與分析已成為關鍵領域。分子生物學技術在CTCs的研究中起到了核心作用［17］。CTCs攜帶原發腫瘤的分子特征，包括基因突變、表型變化和基因表達譜，這些特征為癌癥的診斷、預后評估和治療方案的制訂提供了重要依據［18］。例如，CTCs的數量常被認為是乳腺癌轉移風險的重要指標，通常≥5個CTCs提示高風險［19］。隨著CTCs檢測技術的迅猛發展，CTCs檢測途徑主要依據以下三種形式。第一種是生物標志物介導的CTCs檢測技術。當前CTCs的檢測主要依賴生物標志物平臺，通過識別如EpCAM等特定的腫瘤標志物，捕獲并分離CTCs進行后續分析［20］。第二種是微流控技術。近年來迅速發展的微流控技術利用微小通道和流體力學分離CTCs［21］。CTC芯片是一種典型的設備，基于細胞大小或表面特性來富集CTCs，從而提高了檢測效率［14］。第三種是液體活檢。液體活檢通過分析血液中腫瘤衍生物質（如CTCs）來評估腫瘤負擔和分子特征，提供了非侵入性的信息，有助于監測疾病進展和治療反應［22］。

2.1CTCs與腫瘤微環境的相互作用CTCs在血液循環中面臨多種挑戰，如細胞凋亡、剪切力及免疫監視［23］。腫瘤微環境通過提供生長因子和細胞因子，影響CTCs的存活及轉移潛力，幫助它們在新環境中生長［24］。CTCs與腫瘤微環境中的細胞（如免疫細胞和成纖維細胞）之間存在復雜相互作用［16］。例如，腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）分泌的細胞因子能支持CTCs的存活與遷移，成纖維細胞和內皮細胞的作用也影響CTCs的功能［25］。CTCs常通過免疫逃逸機制躲避免疫監視，微環境中的免疫抑制細胞（如調節性T細胞）抑制了對CTCs的免疫反應，提高了CTCs在循環中的存活率［26］。細胞外基質成分通過調節CTCs的黏附性和遷移能力，影響其行為［27］。例如，CTCs與纖維連接蛋白和層黏連蛋白的相互作用促進其在轉移部位的生長［28］。CTCs不僅受微環境影響，也能通過分泌特定因子改變周圍環境，促進腫瘤細胞的侵襲和轉移［21］。

2.2CTCs在乳腺癌異質性中的作用CTCs被認為是腫瘤轉移的重要前體［29］。乳腺癌作為一種高度異質性的疾病，其細胞組成的多樣性也反映在CTCs中［30］。CTCs能夠提供實時信息，揭示腫瘤的動態變化及轉移潛能［31］。乳腺癌的異質性包括腫瘤間異質性和腫瘤內異質性，CTCs作為“液體活檢”的工具，能夠實時提供腫瘤的動態變化信息，揭示其轉移潛能，因此在理解乳腺癌的異質性方面起到了關鍵作用［32］。CTCs的表型和分子特征多樣性使得其在不同時間點表現各異，反映了腫瘤的演變。CTCs可以根據表面標志物和基因表達特征分為不同類型，顯示出不同的侵襲性及對微環境的適應能力［33］。研究發現，部分CTCs具有干細胞特性或上皮-間質轉化（EMT）的特征，這些細胞顯示出更強的侵襲性、對微環境的適應能力以及對凋亡和化療的抵抗力［34］。這類細胞的存在，使得乳腺癌在不同階段表現出不同的生物學特性，進一步加劇了腫瘤的異質性，其同樣也可以展示出顯著的基因和表型差異，包括基因突變、拷貝數變異和基因表達差異。所以對CTCs的分析可以揭示乳腺癌的形態學及分子水平的高度異質性［35］。CTCs的分子特征分析可以幫助監測乳腺腫瘤細胞對治療的反應及耐藥性的產生，并及時調整治療方案。同樣CTCs的數量與特征不僅僅與預后密切相關，動態變化的表型信息如HER2表達變化也可指導治療決策［35］。

2.3CTCs在乳腺癌中的臨床應用乳腺癌是一種高度異質性的疾病，具有腫瘤內和腫瘤間的多樣性，CTCs能夠反映出乳腺癌的這種特性，為實時監測其進展與轉移可能性提供重要信息。在分子特征、基因表達和藥物敏感性等方面，CTCs亞群存在顯著差異，這從側面揭示了腫瘤在病程中的復雜變化。因此，CTCs被視為研究乳腺癌異質性的關鍵切入點，在乳腺癌的臨床應用集中體現在幾個方面。首先是識別高風險患者。CTCs能夠幫助發現可能復發的高風險人群，通過早期檢測CTCs，醫生可以盡早評估乳腺癌的轉移風險，從而制訂更加個性化的治療策略，這種早期干預顯著提高了患者的生存率［36-37］。其次是評估腫瘤動態變化。CTCs的動態監測能夠實時反映患者對治療的反應。CTCs數量的變化通常與腫瘤負擔的變化直接相關，定期檢測可以為評估治療效果和調整治療方案提供依據［38］。此外，CTCs還能夠揭示腫瘤異質性、藥物耐受機制以及轉移潛力，為實施及時干預措施提供支持，從而改善患者的預后。高水平CTCs通常提示不良預后，有助于在治療過程中進行風險分層及調整治療策略［39］。在乳腺癌的診斷、治療和預后評估中，CTCs的研究具有重要臨床意義。隨著分子生物學技術的不斷發展，CTCs的檢測與分析方法將更加精準，為個性化治療提供有力支持［40］。未來研究需進一步深入探索CTCs的生物學特性及其在乳腺癌不同階段中的作用，以期改善患者的治療效果和預后。

作為一種非侵入性的液體活檢手段，CTCs檢測在乳腺癌的早期診斷、治療反應監測及預后評估方面展現出巨大潛力。CTCs數量及特征的變化與疾病進展密切相關，通過動態監測CTCs，可實時評估治療效果并優化治療方案。然而，CTCs的臨床應用仍面臨若干挑戰。一方面，檢測技術的靈敏度和特異性有待提升，目前的方法難以捕捉稀有且高度異質的CTCs。另一方面，檢測與分析方法缺乏統一標準，不同實驗室及技術平臺之間的差異可能影響結果的可靠性。因此，未來需要進一步優化CTCs檢測技術，尤其是在微流控技術和分子檢測方法上的改進，以提高檢測的精準性和一致性。

3循環腫瘤細胞在乳腺癌研究中機遇與挑戰

近年來，CTCs作為生物標志物在乳腺癌早期診斷中的重要性逐漸受到關注。通過免疫學和分子分析技術，能夠在許多乳腺癌患者的血液中檢測到帶有腫瘤細胞特征的循環細胞［41］。由于這種檢測方式具備非侵入性，CTCs成為理想的早期癌癥篩查和診斷工具，尤其在早期乳腺癌患者中，其作為預后指標的價值顯得尤為突出［42］。同樣與傳統的組織生物標志物相比，CTCs的優勢在于它能夠反映血液中循環的腫瘤細胞，提供更具時效性的原發腫瘤動態信息［43］。這使得CTCs在監測疾病進展和評估治療反應時，具有獨特的不可替代的臨床應用價值。此外，CTCs的檢測還可以與循環腫瘤DNA（ctDNA）結合使用，提供了更加全面的對乳腺癌腫瘤信息的監測。盡管CTCs在早期乳腺癌診斷中展現出巨大潛力，但在臨床應用中仍面臨許多嚴峻的挑戰。例如，現有的CTC檢測方法在準確性和靈敏度方面尚需改進。此外，其臨床實用性尚未完全在日常醫療實踐中得到驗證，仍需更多的臨床研究來進一步確認CTCs在乳腺癌早期診斷中的有效性。

4小結與展望

近年來，乳腺癌領域對CTCs的研究取得了顯著進展，其檢測技術不斷改進，如基于生物標志物的分離方法、微流控技術及液體活檢等，初步實現了從血液中動態獲取腫瘤信息的目標。然而，CTCs的研究仍面臨諸多挑戰，包括檢測技術的靈敏度和特異性有待進一步提升、CTCs異質性帶來的識別與分析難題，以及標準化檢測和臨床轉化的不足等。

展望未來，隨著分子生物學與技術平臺的持續創新，CTCs的應用前景將不斷拓展。深入研究CTCs與腫瘤微環境的相互作用，有望為揭示乳腺癌的轉移機制和耐藥性提供重要線索；分析CTCs分子特征的動態變化，可為精準診斷及個性化治療策略的制訂提供支持。在早期篩查和治療反應監測方面，CTCs有潛力成為非侵入性、高效的生物標志物工具。

總體而言，CTCs的研究正從基礎理論逐步邁向臨床實踐轉化。未來應加強多學科協作，推動檢測技術的標準化，同時結合新興技術開發更精準的癌癥管理工具，為提升乳腺癌患者的生存率和生活質量提供堅實支撐。參考文獻［1］ KEENAN T E， TOLANEY S M. Role of immunotherapy in triple-negative breast cancer［J］. J Natl Compr Canc Netw， 2020， 18（4）：479-489.

［2］ GOSS P E， INGLE J N， PRITCHARD K I，et al. Extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years［J］. N Engl J Med， 2016， 375（3）：209-219.

［3］ KWON Y J， SEO E B， KIM S K， et al. Pharmacological anti-tumor effects of natural Chamaecyparis obtusa （siebold amp; zucc.） endl.Leaf extracts on breast cancer［J］. J Ethnopharmacol， 2023， 313：116598.

［4］ SANNAPPA GOWDA N G， SHIRAGANNAVAR V D， PUTTAHANUMANTHARAYAPPA L D， et al. Quercetin activates vitamin D receptor and ameliorates breast cancer induced hepatic inflammation and fibrosis［J］. Front Nutr， 2023， 10：1158633.

［5］ SINGH R K， MALLIK B， RANJAN A， et al. Semecarpus anacardium L. f. leaf extract exhibits activities against breast cancer and prolongs the survival of tumor-bearing mice［J］. Nat Prod Res， 2024， 38（6）：1080-1084.

［6］ HAMILTON G， RATH B. Circulating tumor cell interactions with macrophages：implications for biology and treatment［J］. Transl Lung Cancer Res， 2017， 6（4）：418-430.

［7］ GONZALEZ D M， MEDICI D. Signaling mechanisms of the epithelial-mesenchymal transition［J］. Sci Signal， 2014， 7（344）：re8.

［8］ SUN L C， ZHANG H F， GAO P. Metabolic reprogramming and epigenetic modifications on the path to cancer［J］. Protein Cell， 2022， 13（12）：877-919.

［9］ HAO Y， BAKER D， TEN DIJKE P. TGF-β-mediated epithelial-mesenchymal transition and cancer metastasis［J］. Int J Mol Sci，2019，20（11）：2767.

［10］ WELCH D R， HURST D R. Defining the hallmarks of metastasis［J］. Cancer Res， 2019， 79（12）：3011-3027.

［11］ TURNER N， PESTRIN M， GALARDI F， et al. Can biomarker assessment on circulating tumor cells help direct therapy in metastatic breast cancer？［J］. Cancers， 2014， 6（2）：684-707.

［12］ CRISTOFANILLI M. Circulating tumor cells， disease progression， and survival in metastatic breast cancer［J］. Semin Oncol， 2006， 33（3 Suppl 9）：S9-S14.

［13］ ZHANG H Y， LIN X Y， HUANG Y， et al. Detection methods and clinical applications of circulating tumor cells in breast cancer［J］. Front Oncol， 2021， 11：652253.

［14］ CHENG S J， HSIEH K Y， CHEN S L， et al. Microfluidics and nanomaterial-based technologies for circulating tumor cell isolation and detection［J］. Sensors， 2020， 20（7）：1875.

［15］ SMIT D J， PANTEL K. Circulating tumor cells as liquid biopsy markers in cancer patients［J］. Mol Aspects Med， 2024， 96：101258.

［16］ GOSTOMCZYK K， MARSOOL M D M， TAYYAB H， et al. Targeting circulating tumor cells to prevent metastases［J］. Hum Cell， 2024， 37（1）：101-120.

［17］ TAY T K Y， TAN P H. Liquid biopsy in breast cancer：a focused review［J］. Arch Pathol Lab Med， 2021， 145（6）：678-686.

［18］ YIN C Q， WANG Y H， JI J， et al. Molecular profiling of pooled circulating tumor cells from prostate cancer patients using a dual-antibody-functionalized microfluidic device［J］. Anal Chem， 2018， 90（6）：3744-3751.

［19］ YAGHOUBI NAEI V， BORDHAN P， MIRAKHORLI F， et al. Advances in novel strategies for isolation， characterization， and analysis of CTCs and ctDNA［J］. Ther Adv Med Oncol， 2023， 15：17588359231192401.

［20］ RING A， MINEYEV N， ZHU W Z， et al. EpCAM based capture detects and recovers circulating tumor cells from all subtypes of breast cancer except claudin-low［J］. Oncotarget， 2015， 6（42）：44623-44634.

［21］ LIN D F， SHEN L S， LUO M， et al. Circulating tumor cells：biology and clinical significance［J］. Signal Transduct Target Ther， 2021， 6（1）：404.

［22］ DING Y H， LI W X， WANG K， et al. Perspectives of the application of liquid biopsy in colorectal cancer［J］. Biomed Res Int， 2020， 2020：6843180.

［23］ WANG W C， ZHANG X F， PENG J， et al. Survival mechanisms and influence factors of circulating tumor cells［J］. Biomed Res Int， 2018， 2018：6304701.

［24］ HEEKE S， MOGRABI B， ALIX-PANABIRES C， et al. Never travel alone：the crosstalk of circulating tumor cells and the blood microenvironment［J］. Cells， 2019， 8（7）：714.

［25］ AO Z， SHAH S H， MACHLIN L M， et al. Identification of cancer-associated fibroblasts in circulating blood from patients with metastatic breast cancer［J］. Cancer Res， 2015， 75（22）：4681-4687.

［26］ PEREIRA-VEIGA T， SCHNEEGANS S， PANTEL K， et al. Circulating tumor cell-blood cell crosstalk： biology and clinical relevance［J］. Cell Rep， 2022， 40（9）：111298.

［27］ ROZENBERG J M， BUZDIN A A， MOHAMMAD T， et al. Molecules promoting circulating clusters of cancer cells suggest novel therapeutic targets for treatment of metastatic cancers［J］. Front Immunol， 2023， 14：1099921.

［28］ HAMILTON G， RATH B， STICKLER S. Significance of circulating tumor cells in lung cancer：a narrative review［J］. Transl Lung Cancer Res， 2023， 12（4）：877-894.

［29］ PANTEL K， ALIX-PANABIRES C. Crucial roles of circulating tumor cells in the metastatic cascade and tumor immune escape：biology and clinical translation［J］. J Immunother Cancer， 2022， 10（12）：e005615.

［30］ ROSSI T， ANGELI D， TEBALDI M， et al. Dissecting molecular heterogeneity of circulating tumor cells （CTCs） from metastatic breast cancer patients through copy number aberration （CNA） and single nucleotide variant （SNV） single cell analysis［J］. Cancers， 2022， 14（16）：3925.

［31］ IVANOVA E， WARD A， WIEGMANS A P， et al. Circulating tumor cells in metastatic breast cancer：from genome instability to metastasis［J］. Front Mol Biosci， 2020， 7：134.

［32］ MARKIEWICZ A， ACZEK A J. The landscape of circulating tumor cell research in the context of epithelial-mesenchymal transition［J］. Pathobiology， 2017， 84（5）：264-283.

［33］ BROERSEN L H A， VAN PELT G W， TOLLENAAR R A E M， et al. Clinical application of circulating tumor cells in breast cancer［J］. Cell Oncol， 2014， 37（1）：9-15.

［34］ DE CASTRO D G， PELLIZZON A C A， BRAUN A C， et al. Heterogeneity of HER2 expression in circulating tumor cells of patients with breast cancer brain metastases and impact on brain disease control［J］. Cancers， 2022， 14（13）：3101.

［35］ BROWN H K， TELLEZ-GABRIEL M， CARTRON PF， et al. Characterization of circulating tumor cells as a reflection of the tumor heterogeneity：myth or reality？［J］. Drug Discov Today， 2019， 24（3）：763-772.

［36］ SALU P， REINDL K M. Advancements in circulating tumor cell research：bridging biology and clinical applications［J］. Cancers， 2024， 16（6）：1213.

［37］ GIULIANO M， GIORDANO A， JACKSON S， et al. Circulating tumor cells as prognostic and predictive markers in metastatic breast cancer patients receiving first-line systemic treatment［J］. Breast Cancer Res， 2011， 13（3）：R67.

［38］ NGUYEN T N A， HUANG P S， CHU P Y， et al. Recent progress in enhanced cancer diagnosis，prognosis，and monitoring using a combined analysis of the number of circulating tumor cells （CTCs） and other clinical parameters［J］. Cancers， 2023， 15（22）：5372.

［39］ WEI Y H， YANG W Q， HUANG Q N， et al. Clinical significance of circulating tumor cell （CTC）-specific microRNA （miRNA） in breast cancer［J］. Prog Biophys Mol Biol， 2023， 177：229-234.

［40］ LIANG D H， HALL C， LUCCI A. Circulating tumor cells in breast cancer［M］//Tumor Liquid Biopsies. Cham：Springer International Publishing， 2019：127-145.

［41］ RAMOS-MEDINA R， LPEZ-TARRUELLA S， DEL MONTE-MILLN M， et al. Technical challenges for CTC implementation in breast cancer［J］. Cancers， 2021， 13（18）：4619.

［42］ ZENG H L， VEERAMOOTOO J S， MA G， et al. Clinical value and feasibility of ISET in detecting circulating tumor cells in early breast cancer［J］. Transl Cancer Res， 2020， 9（7）：4297-4305.

［43］ GUO N N， ZHOU Q X， CHEN X W， et al. Circulating tumor DNA as prognostic markers of relapsed breast cancer：a systematic review and meta-analysis［J］. J Natl Cancer Cent， 2024， 4（1）：63-73.

（收稿日期：2024-10-29修回日期：2024-11-08）

（編輯：王琳葵潘明志）