炎癥相關指標在卵巢癌預后中作用的研究進展

[摘要] 不同分期卵巢癌患者的預后差別較大，準確識別卵巢癌患者的臨床預后參數十分重要。炎癥反應在腫瘤的發生發展中扮演重要角色。中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板與淋巴細胞比值等炎癥標志物在腫瘤診斷及預后預測等方面發揮重要作用。多項研究證實，各類炎癥標志物與腫瘤的不良預后相關，可作為腫瘤預后的預測因子。本文就相關炎癥標志物在卵巢癌預后中的研究進展進行綜述，以期為卵巢癌的預后提供參考。

[關鍵詞] 卵巢癌；炎癥；腫瘤微環境；生物標志物

[中圖分類號] R737.31" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.03.030

卵巢癌是女性生殖系統高死亡率惡性腫瘤。近年來，受生活方式和環境等因素影響，卵巢癌的發病率和死亡率呈上升趨勢，且發病人群越來越年輕化，嚴重危害廣大女性健康，給家庭和社會帶來巨大負擔^[1]。卵巢癌起病隱匿，首發癥狀常不典型，影像學圖像特征也并不典型，易造成早期漏診，臨床上易被忽視。患者確診時常已處于中晚期階段或已發生轉移。晚期卵巢癌的復發始終是困擾臨床治療的難題之一。卵巢癌的早期發現對改善患者預后尤為關鍵。炎癥相關指標與卵巢癌的發生發展密切相關。炎癥相關指標是腫瘤微環境的重要組成部分，參與腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移過程^[2]。本文系統總結炎癥相關指標與卵巢癌的相關性，圍繞其在疾病監測中的潛在作用進行討論，以期為卵巢癌的預后提供新思路。

1" 炎癥在腫瘤中的作用

1.1" 炎癥與腫瘤的相關性

腫瘤微環境被定義為環繞在腫瘤細胞周圍的復雜細胞和分子結構，不僅包括腫瘤細胞，還涵蓋免疫細胞、成纖維細胞、血管組織和細胞外基質等多種成分^[3]。腫瘤微環境中的炎癥細胞通過誘導腫瘤細胞增殖，促進血管生成和腫瘤細胞轉移，抑制適應性免疫系統，改變機體對激素和化療藥物的反應，在腫瘤進展中發揮重要作用^[4]。腫瘤細胞及其周圍基質細胞分泌的多種炎癥因子共同構成炎癥微環境，該環境通過調控與腫瘤進展相關的生物學過程，顯著影響腫瘤的惡性特性。慢性炎癥已被證實是多種惡性腫瘤發生的關鍵因素之一。腫瘤中炎癥程度的評估可作為臨床監測疾病的標志，這些指標可指導腫瘤的診斷和治療，實現早發現、早診斷、早治療，為改善患者預后、提高患者生存率提供幫助。

1.2" 炎癥與卵巢癌的相關性

卵巢癌是一類惡性腫瘤，其特點是具有顯著的異質性、進展迅速和致命性極高，發病機制尚不明確。目前，慢性炎癥已被確定為卵巢癌發病的關鍵因素。子宮內膜異位癥、盆腔炎癥疾病等可增加卵巢癌的發生風險。一項大規模人群隊列研究發現，盆腔炎可增加卵巢漿液性癌的發生風險，輸卵管炎是卵巢漿液性癌的危險因素^[5]。因此，炎癥環境是卵巢癌發生發展的促成因素。

1.3" 炎癥因子影響卵巢癌發生發展的機制

部分炎癥指標可有效反映腫瘤內部的炎癥狀態，這些指標與腫瘤的進展及預后有顯著相關性。因此，掌握炎癥因子在腫瘤發生發展中的具體作用對揭示腫瘤患者疾病進展、復發及轉移與免疫炎癥因子之間的關聯具有重要意義。研究表明，在多種實體瘤血液中反映全身炎癥的可測量參數包括白細胞及其亞型水平升高、血小板升高、C反應蛋白升高和白蛋白降低^[6]。

中性粒細胞是最豐富的循環白細胞，是對抗病原體最豐富和最有效的防御者，可發揮抗腫瘤或促腫瘤功能，是腫瘤微環境的組成部分之一^[7]。在腫瘤原發部位，卵巢癌細胞可向腫瘤環境釋放特定的細胞因子，這些細胞因子可能會吸引中性粒細胞到特定病灶并釋放細胞內的DNA與其他物質形成網狀結構，以誘捕并進一步殺傷腫瘤細胞；腫瘤相關中性粒細胞通常是不同腫瘤微環境中最豐富的骨髓細胞，具有多樣性和可塑性的特點，其豐度與患者預后不良顯著相關^[8]。

在機體的抗腫瘤機制中，淋巴細胞扮演重要角色。淋巴細胞通過引發細胞毒性反應誘導腫瘤細胞死亡，從而有效抑制腫瘤細胞的增殖和轉移。此外，淋巴細胞還能分泌多種細胞因子和趨化因子，直接或間接激活機體中的抗腫瘤免疫反應，進一步阻止腫瘤進展^[9]。此外，低水平的淋巴細胞與腫瘤患者的低存活率有關，這可能是因為隨著淋巴細胞水平的降低，宿主的抗腫瘤免疫力減弱，導致腫瘤細胞大量增殖和擴散。

巨噬細胞的促腫瘤功能包括促進血管生成、免疫抑制、轉移形成和治療抵抗，還可通過直接吞噬腫瘤細胞或激活抗腫瘤免疫反應對抗腫瘤進展^[10]。在卵巢癌轉移過程中，腹膜腔內巨噬細胞對腫瘤微環境的塑造至關重要。具有獨特特征的巨噬細胞群不僅存在于腹膜液中，且存在于穩定狀態的腹膜和網膜中，被稱作組織駐留巨噬細胞，并通過球狀體形成、腫瘤細胞與間皮細胞的黏附增加及網膜乳白色斑點的定植導致卵巢癌的腹膜內轉移^[11]。

血小板作為炎癥反應的組成部分，在卵巢癌的發生發展中發揮重要作用。血小板傾向于優先附著在與腫瘤相關的血管上，從而增強腫瘤介質向腫瘤微環境的傳輸效率。通過釋放細胞因子、趨化因子等介質，血小板刺激腫瘤細胞的增殖及其與其他細胞的黏附。此外，血小板還可協助腫瘤細胞逃避免疫系統監視，進一步促進腫瘤細胞的生長和擴散^[12]。高水平的血小板計數與多種實體瘤的預后不良相關，血小板相關指標可作為監測卵巢癌復發及預后的生物標志物，但單一的血小板計數往往無法獨立對卵巢癌進行評估和預測^[13]。

2" 炎癥相關指標在卵巢癌預后中的作用

目前，傳統監測指標對預測卵巢癌患者預后并未表現出顯著價值，迫切需要探索新的指標有效預估卵巢癌患者的預后，并及時進行干預，提高患者的5年生存率并改善其生存質量。近年來，血常規炎癥指標在腫瘤中的應用備受關注。多項研究表明中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、單核細胞與淋巴細胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）、C反應蛋白與白蛋白比值（C-reactive protein to albumin ratio，CAR）、全身免疫炎癥指數（systemic immune inflammation index，SII）等血液炎性復合標志物可應用于卵巢癌進展及預后的評估。

2.1" NLR

NLR作為衡量全身炎癥反應的觀察指標，有助于評估和監控機體內抗腫瘤免疫反應與促進腫瘤發展的免疫機制之間的動態平衡，其可能成為腫瘤預后的預測指標。研究發現卵巢癌患者不同的生存終點具有不同的臨界值，NLR最佳臨界值1.93是上皮性卵巢癌患者總生存期的獨立預后預測因子^[14]。研究證實低NLR是上皮性卵巢癌鉑敏感的獨立預測因素，高NLR和高SII都是復發性鉑敏感卵巢癌患者的陰性預后因素，與體能狀態評分方法中的組織學、腹水、貝伐珠單抗治療等無關^[15]。多項Meta分析表明，低NLR與卵巢癌患者較高的總生存期和無進展生存期相關，預示卵巢癌預后良好^[16-17]。因此，NLR可參與評估和預測卵巢癌患者預后。

2.2" PLR

PLR可反映血栓形成、炎癥狀況和免疫功能，尤其是在腫瘤中，血小板增多促進細胞侵襲和轉移，PLR作為全身炎癥標志物與腫瘤預后呈負相關^[18]。基線PLR是預測國際婦產科聯合會（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）Ⅲ期和Ⅳ期婦科惡性腫瘤患者（子宮內膜癌、卵巢癌和宮頸癌）是否存在遠處轉移的標志物^[19]。多項Meta分析表明，治療前高NLR和PLR及低MLR是上皮性卵巢癌不良預后的獨立預測因子^[17，20]。PLR是接受鉑類化療的上皮性卵巢癌、輸卵管和原發性腹膜癌患者生存結局不良的潛在獨立預測因素^[21]。但也有研究認為，PLR不是卵巢癌患者無進展生存期或總生存期的獨立預后因素^[22]。綜上，PLR的預測能力存在爭議，其預測價值有限，且目前的研究多為回顧性研究，仍需大量研究探索其預測價值。

2.3" MLR

MLR代表卵巢癌中淋巴細胞和單核細胞水平之間的平衡，MLR升高提示淋巴細胞介導的抗腫瘤免疫反應增強或單核細胞引起的炎癥反應減弱^[23]。多項Meta分析表明，在卵巢癌患者中，較低的MLR與較差的總生存期和無進展生存期相關^[17，24]。Tang等^[25]研究發現，在多變量分析中，MLR與卵巢癌分期顯著相關：MLR越低，分期越高，預后越差，但低MLR提示預后不良的機制尚不清楚。另有研究表明，惡性體液（惡性胸腔積液或惡性腹水）中低MLR及外周血中低MLR都與卵巢癌的不良預后相關^[26]。盡管MLR在卵巢癌中的研究相對較少，但現有結果均證實這種無創、易得的指標作為不良預后標志物的潛在優勢。

2.4" CAR

C反應蛋白已被證實是實體瘤的預測因子。研究表明，較高的圍手術期C反應蛋白（術前≥5.15mg/L和術后≥72.45mg/L）是上皮性卵巢癌復發和死亡的獨立危險因素，且圍手術期C反應蛋白升高提示上皮性卵巢癌患者的無進展生存期和總生存期較短^[27]。對57例晚期卵巢癌患者進行研究發現，術前CAR與初始FIGO分期之間沒有顯著相關性，但該參數值較高患者的腹膜癌指數值較高，易出現術后早期并發癥；CAR較低患者的總生存期顯著升高，且平均無病生存率為14個月，其他患者的平均無病生存率為6個月^[28]。因此，術前CAR是卵巢癌患者無創且有效的預后預測指標。

2.5" SII

SII是反映全身炎癥狀態的標志物，其整合更多的免疫炎癥指標，能更全面且客觀地反映宿主炎癥和免疫狀態的平衡，簡單易得。已有多項研究證明SII在各類腫瘤中對術后長期生存的預測作用^[29-30]。Song等^[31]研究發現術前糖類抗原125、人附睪蛋白4、SII和纖維白蛋白與白蛋白比值越高，預后營養指數水平越低，表明晚期卵巢癌進展和淋巴結轉移的可能性越大。另一項研究證實治療前SIIgt;610.2是無進展生存期降低的重要獨立預測因子，且SIIgt;649.0是3年總生存期降低的顯著獨立預測因子，可用于對患者進行更深入的監測和個性化治療^[32]。Wang等^[33]研究表明高SII與卵巢癌患者新輔助化療無效、無進展生存期縮短和總生存期降低有關。腫瘤進展和復發是一個多階段動態過程，SII可能是卵巢癌進展和預后的獨立影響因素，連續監測SII的動態變化可提供比術前SII更好的預測效果。目前，SII的臨界值尚未明確界定，且這一數值可能因研究對象的差異而有所變動，因此難以確立一個普遍適用的、有效的臨界值用于臨床規范，限制其在臨床中的廣泛應用。

3" 討論

卵巢癌的發病機制和發展過程與全身炎癥反應密切關聯。炎癥相關生物標志物在卵巢癌細胞的增長、侵襲和轉移過程中扮演關鍵角色。NLR、PLR、MLR、NPR、SII、CAR等復合炎癥指標對評估腫瘤的預后顯示出重要作用，未來有潛力成為評估卵巢癌預后及監測復發的關鍵生物學標志物。這些指標可通過計算外周血中的相關參數得出，具備操作簡便、易于實施、結果可靠及患者接受度高等優點，對精準化、個體化治療有重要意義。然而，這類炎癥標志物尚未得到廣泛認知且缺乏統一的臨床截斷值，易受藥物等各種治療方式的影響，仍需更多的大樣本、多中心、前瞻性隨機研究以深入了解血液炎癥復合標志物所能預測的腫瘤種類范圍、標準化的截點值、健康人群參考值范圍，協助臨床醫生制定個體化的治療方案和隨訪策略，提高卵巢癌患者的治療效果和生活質量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1]"" FERLAY J， COLOMBET M， SOERJOMATARAM I， et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe： Estimates for 40 countries and 25 major cancers in 2018[J]. Eur J Cancer， 2018， 103： 356–387.

[2]"" BUDEK M， NUSZKIEWICZ J， PIóRKOWSKA A， et al. Inflammation related to obesity in the etiopathogenesis of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms[J]. Biomedicines， 2022， 10（10）： 2660.

[3]"" DE VISSER K E， JOYCE J A. The evolving tumor microenvironment： From cancer initiation to metastatic outgrowth[J]. Cancer Cell， 2023， 41（3）： 374–403.

[4]"" TANG Z， WANG Y， WAN Y， et al. Apurinic/ apyrimidinic endonuclease 1/reduction-oxidation effector factor-1 （APE1） regulates the expression of NLR family pyrin domain containing 3 （NLRP3） inflammasome through modulating transcription factor NF-κB and promoting the secretion of inflammatory mediators in macrophages[J]. Ann Transl Med， 2021， 9（2）： 145.

[5]"" RASMUSSEN C B， JENSEN A， ALBIERI V， et al. Is pelvic inflammatory disease a risk factor for ovarian cancer？[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev， 2017， 26（1）： 104–109.

[6]"" ROXBURGH C S， MCMILLAN D C. Role of systemic inflammatory response in predicting survival in patients with primary operable cancer[J]. Future Oncol， 2010， 6（1）： 149–163.

[7]"" WU Y， MA J， YANG X， et al. Neutrophil profiling illuminates anti-tumor antigen-presenting potency[J/OL]. Cell， 2024. （2024-03-05）[2025-01-10]. https：//www.cell.com/

cell/abstract/S0092-8674（24）00126-0？_returnURL=https%3

A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867424001260%3Fshowall%3Dtrue.

[8]"" CASTA?O M， TOMáS-PéREZ S， GONZáLEZ-CANTó E， et al. Neutrophil extracellular traps and cancer： Trapping our attention with their involvement in ovarian cancer[J]. Int J Mol Sci， 2023， 24（6）： 5995.

[9]"" ARNETH B. Tumor microenvironment[J]. Medicina （Kaunas）， 2019， 56（1）： 15.

[10] GAO T， YUAN D， HE B， et al. Identification of autophagy related genes in predicting the prognosis and aiding 5- fluorouracil therapy of colorectal cancer[J]. Heliyon， 2022， 8（3）： e09033.

[11] MIYAMOTO T， MURPHY B， ZHANG N. Intraperitoneal metastasis of ovarian cancer： New insights on resident macrophages in the peritoneal cavity[J]. Front Immunol， 2023， 14： 1104694.

[12] KISUCKA J， BUTTERFIELD C E， DUDA D G， et al. Platelets and platelet adhesion support angiogenesis while preventing excessive hemorrhage[J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2006， 103（4）： 855–860.

[13] SAHA B， KHATUN N， AZIM N， et al. Platelet count as a prognostic factor in stage Ⅳ non-small cell lung cancer[J]. Mymensingh Med J， 2022， 31（4）： 937–946.

[14] JOHN-OLABODE S O， OKUNADE K S， OLORUNFEMI G， et al. Pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio： A prognostic biomarker of survival in patients with epithelial ovarian cancer[J]. Cureus， 2021， 13（7）： e16429.

[15] FAROLFI A， SCARPI E， GRECO F， et al. Inflammatory indexes as predictive factors for platinum sensitivity and as prognostic factors in recurrent epithelial ovarian cancer patients： A MITO24 retrospective study[J]. Sci Rep， 2020， 10（1）： 18190.

[16] CHEN G， ZHU L， YANG Y， et al. Prognostic role of neutrophil to lymphocyte ratio in ovarian cancer： A Meta-analysis[J]. Technol Cancer Res Treat， 2018， 17： 1533033818791500.

[17] EL BAIRI K， AL JARROUDI O， AFQIR S. Inexpensive systemic inflammatory biomarkers in ovarian cancer： An umbrella systematic review of 17 prognostic Meta- analyses[J]. Front Oncol， 2021， 11： 694821.

[18] WANG E， HUANG H， TANG L， et al. Prognostic significance of platelet lymphocyte ratio in patients with melanoma： A Meta-analysis[J]. Medicine （Baltimore）， 2021， 100（38）： e27223.

[19] ABU-SHAWER O， ABU-SHAWER M， HIRMAS N， "et al. Hematologic markers of distant metastases and poor prognosis in gynecological cancers[J]. BMC Cancer， 2019， 19（1）： 141.

[20] JIANG S， LIU J， CHEN X， et al. Platelet-lymphocyte ratio as a potential prognostic factor in gynecologic cancers： A Meta-analysis[J]. Arch Gynecol Obstet， 2019， 300（4）： 829–839.

[21] JEERAKORNPASSAWAT D， SUPRASERT P. Potential predictors for chemotherapeutic response and prognosis in epithelial ovarian， fallopian tube and primary peritoneal cancer patients treated with platinum-based chemotherapy[J]. Obstet Gynecol Sci， 2020， 63（1）： 55–63.

[22] BADORA-RYBICKA A， NOWARA E， STARZYCZNY- S?OTA D. Neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet- to-lymphocyte ratio before chemotherapy as potential prognostic factors in patients with newly diagnosed epithelial ovarian cancer[J]. Esmo Open， 2016， 1（2）： e000039.

[23] TANG Y， HU H Q， TANG F X， et al. Combined preoperative LMR and CA125 for prognostic assessment of ovarian cancer[J]. J Cancer， 2020， 11（11）： 3165–3171.

[24] CAI L， SONG Y， ZHAO X. Prognostic significance of lymphocyte monocyte ratio in patients with ovarian cancer[J]. Medicine （Baltimore）， 2020， 99（14）： e19638.

[25] TANG Y， HU H Q， TANG Y L， et al. Preoperative LMR and serum CA125 level as risk factors for advanced stage of ovarian cancer[J]. J Cancer， 2021， 12（19）： 5923–5928.

[26] JEONG M J， YOON Y N， KANG Y K， et al. A novel score using lymphocyte-to-monocyte ratio in blood and malignant body fluid for predicting prognosis of patients with advanced ovarian cancer[J]. Cancers （Basel）， 2023， 15（8）： 2328.

[27] PAN Q， WEI M， LU M， et al. The role of perioperative C-reactive protein in predicting the prognosis of epithelial ovarian carcinoma[J]. Cancer Manag Res， 2023， 15： 233–243.

[28] BACALBASA N， PETREA S， GASPAR B， et al. The influence of inflammatory and nutritional status on the long-term outcomes in advanced stage ovarian cancer[J]. Cancers （Basel）， 2024， 16（14）： 2504.

[29] HAN R， TIAN Z， JIANG Y， et al. Prognostic significance of systemic immune-inflammation index and platelet-albumin-bilirubin grade in patients with pancreatic cancer undergoing radical surgery[J]. Gland Surg， 2022， 11（3）： 576 –587.

[30] ZHU M， CHEN L， KONG X， et al. The systemic immune-inflammation index is an independent predictor of survival in breast cancer patients[J]. Cancer Manag Res， 2023， 14： 775–820.

[31] SONG L， QI J， ZHAO J， et al. Diagnostic value of CA125， HE4， and systemic immune-inflammation index in the preoperative investigation of ovarian masses[J]. Medicine （Baltimore）， 2023， 102（37）： e35240.

[32] OKUNADE K S， JOHN-OLABODE S O， SOIBI HARRY A P， et al. Prognostic performance of pretreatment systemic immune-inflammation index in women with epithelial ovarian cancer[J]. Future Sci OA， 2023， 9（10）： FSO897.

[33] WANG J， YIN S， CHEN K. Predictive value of the systemic immune-inflammation index for the efficacy of neoadjuvant chemotherapy and prognosis in patients with stage Ⅲ ovarian cancer—A retrospective cohort study[J]. Gland Surg， 2022， 11（10）： 1639–1646.

（收稿日期：2024–10–07）

（修回日期：2024–10–13）

通信作者：杜蓉，電子信箱：1595131854@qq.com