腸道微生態在淋巴瘤中的作用機制及干預方法的研究進展

[摘要] 腸道微生態是指寄生在人體腸道內的各種微生物群體，包括細菌、病毒、真菌和原生動物等。腸道微生物群落已被證實可通過多種機制影響宿主的免疫系統、炎癥反應及代謝過程。研究表明腸道菌群的失衡可促進惡性細胞的增殖，從而導致淋巴瘤的發生。益生菌、飲食調整、糞菌移植等腸道微生態干預措施已被證實在改善淋巴瘤患者預后方面具有一定的效果。本文總結腸道微生態在淋巴瘤中的作用機制，探討其干預方法，以期為淋巴瘤的預防和治療提供新的思路。

[關鍵詞] 腸道微生態；淋巴瘤；免疫調節；治療策略

[中圖分類號] R551.2" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.03.028

淋巴瘤是一種源自免疫系統的惡性腫瘤，可分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。盡管淋巴瘤的治療已取得顯著進展，但其發病機制的闡明及復發/難治性淋巴瘤有效治療的探究仍具挑戰性。腸道微生物基因組是人類基因組的150倍，主要由細菌組成，被稱為“第二基因組”^[1]。腸道菌群具有相對穩定性，正常情況下與宿主和外界環境保持動態平衡。然而，年齡、飲食、抗菌藥物、心理壓力及應激等因素可導致腸道菌群失調，進而導致疾病的發生。淋巴瘤為免疫系統疾病，其發生發展與腸道菌群和免疫系統的相互作用密切相關。本文旨在概述腸道微生態與免疫系統之間的關聯，探討腸道微生態在淋巴瘤中的作用機制及干預方法。

1" 腸道微生態與免疫系統的關系

1.1" 腸道菌群影響免疫系統發育

人出生時腸道內并無微生物定植，但腸道內很快就會被來自母體和生活環境中的微生物定植。腸道微生物群在生命的第1年對免疫系統具有決定性影響，此時微生物群的組成高度可變，免疫系統仍然不完整^[2]。出生方式被認為是影響新生兒腸道菌群的主要因素。研究表明剖宮產有可能在新生兒免疫系統關鍵窗口期破壞特定的微生物菌群母嬰傳播^[3]。雙歧桿菌科已被證實對腸道健康及病原體的防御起重要作用。雙歧桿菌的缺失可導致母乳低聚糖的產生減少，并與輔助T細胞2/輔助T細胞17的免疫激活有關^[4]。相較于陰道分娩，采取剖宮產方式出生的新生兒雙歧桿菌的腸道菌群定植明顯延遲且不受后天喂養方式的影響。研究證明母體傳播對新生兒腸道菌群塑造的影響巨大，且這一定植延遲可對新生兒未來的健康產生更深遠的影響^[5]。在出生后的最初幾周內，雙歧桿菌屬和擬桿菌屬的專性厭氧菌開始主導腸道微生物群，喂養方式取代出生方式成為微生物群組成的主要決定因素^[6]。配方奶喂養被發現可降低腸道微生物群的多樣性，并增加致病菌，如腸桿菌科和腸球菌科。在壞死性小腸結腸炎模型中，腸道微生物群失調可引起更大的黏膜炎癥活性和惡化的病理^[3]。嬰兒從母乳到輔食過渡的斷奶期，腸道內的微生物數量與結構將發生出生后的第2次較大變化，即斷奶反應。斷奶反應可增加細菌和飲食代謝產物，如短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）和視黃酸。抑制斷奶反應可導致過敏性炎癥和結腸炎風險增加^[7]。早期免疫系統發育受腸道微生物群的調節，并對疾病易感性產生長期影響。

1.2" 腸道微生態與免疫代謝

腸道微生物組與腸道和宿主的免疫系統代謝密切相關，腸道微生物組可通過合成和釋放大量代謝產物維持上皮屏障和腸道完整性。這些代謝產物可進入循環，發揮免疫調節作用并影響免疫反應^[8]。SCFA是主要存在于腸道中的飽和脂肪族有機酸，如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。SCFA可通過激活G蛋白偶聯受體（G-protein coupled receptor，GPR）或誘導其對組蛋白脫乙酰酶的抑制作用減少腸道炎癥，防止病原體入侵和保持屏障完整性，影響基因表達^[9]。丁酸鹽從管腔進入結腸上皮細胞可抑制組蛋白脫乙酰酶的表達^[10]。CD8⁺T細胞中γ干擾素和顆粒酶B表達水平的升高可促進單核細胞向巨噬細胞分化^[11]。SCFA還可激活包括GPR41、GPR43、GPR109a和Olfr-78G在內的GPR^[12]。SCFA介導的GPR43信號傳導可激活核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體3炎癥小體，產生白細胞介素（interleukin，IL）-18，進而影響腸道屏障的完整性^[13]。丁酸鹽作為SCFA的一員也被證實可結合腸道樹突狀細胞和巨噬細胞上的GPR109a，形成富含IL-10和1A類乙醛脫氫酶的環境，在促進調節性T細胞發育的同時，抑制促炎性輔助性T細胞17的增殖^[14]。

1.3" 腸道微生態與抗腫瘤免疫

抗原交叉反應性是微生物群影響抗腫瘤免疫的重要機制。微生物抗原可引起交叉反應性T淋巴細胞反應，該反應可與腫瘤相關抗原發生相互作用，誘導特異性抗腫瘤免疫反應。T細胞響應腸道微生物群，啟動抗腫瘤免疫的先決條件是腫瘤細胞和細菌之間存在共同的表位，短雙歧桿菌中存在的抗原SVY與腫瘤細胞中的新抗原SIY同源，可刺激針對腫瘤細胞的交叉反應性T細胞反應^[15]。這一成果說明微生物通過與腫瘤細胞相似的抗原位點調節T細胞并增強抗腫瘤免疫。循環或腫瘤浸潤T細胞可識別來自各種微生物和腫瘤抗原的主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ類或Ⅱ類限制性肽。研究發現扁平腸球菌原噬菌體的尾鞘蛋白含有1個MHC-Ⅰ結合表位TSLARFANI，與腫瘤抗原20S蛋白酶體β4亞單位[proteasome （20S）subunit beta type-4，PSMB4]具有高度相似性，可作為抗原表位結合MHC-Ⅰ分子，誘導CD8⁺ T細胞應答。這些特異性CD8⁺ T細胞可與腫瘤抗原表位PSMB4發生交叉反應，觸發抗腫瘤作用^[16]。

2" 腸道微生態失衡參與淋巴瘤的致病進程

通常情況下，腸道菌群與機體免疫系統相互作用形成一種穩態。一旦腸道菌群多樣性、穩定性下降將破壞這一穩態，導致炎癥及惡性腫瘤的發生，如炎癥性腸病、糖尿病、結直腸腫瘤等。研究顯示微生物豐度、多樣性下降與免疫、炎癥及腫瘤標志物相互作用，不僅誘導胃腸道腫瘤的發生，還可影響機體免疫功能，進而導致血液系統腫瘤的發生。

2.1" 胃腸道內有害代謝物誘導癌變

大腸埃希菌作為人體腸道內不可或缺的菌群之一，具備合成維生素K等人體必需物質的能力，同時也可產生多樣化的代謝產物。最新研究首次在人體腸道內發現攜帶PKS基因簇的大腸埃希菌亞群，這類細菌可特異性合成一種稱為Colibactin的毒素。值得注意的是，相較于未攜帶PKS基因簇的同類菌株，這些能合成Colibactin毒素的大腸埃希菌可誘導腸道上皮細胞DNA發生烷基化反應，進而引發DNA雙鏈斷裂。這一發現尤為關鍵，此類基因突變與約半數腸癌患者的基因變異模式呈現高度一致性^[17]。腸道微生物通過誘導基因突變導致胃腸道實體腫瘤的猜測被證實。

隨著對腸道微生態研究的進一步深入，研究者將研究對象指向更為復雜的血液系統疾病。目前猜測腸道內微生物可誘發血液腫瘤相關基因突變。當攜帶HLA-DQ2/HLA-DQ8易感人群長期攝入麩質后，腸道菌群中產生丙酸的菌群增多，破壞腸道屏障，引起乳糜瀉^[18]。乳糜瀉最大的并發癥正是腸病相關T細胞淋巴瘤。研究發現乳糜瀉誘發的腸病相關T細胞淋巴瘤基因特征表現為Janus激酶1-信號轉導及轉錄活化因子3信號通路中p.G1097突變、活化B細胞核因子κB輕鏈增強子調節因子TNFAIP3和TNIP3發生有害突變、10-11易位2的潛在致癌突變^[19]。

2.2" 干擾細胞增殖和凋亡

細胞增殖和細胞凋亡是腫瘤發生發展過程中的重要環節。減少B細胞增殖、促進B細胞分化的方式是控制腫瘤發生發展的有效策略之一。正常生理代謝下，腸道內環境微生物可產生各種各樣的代謝產物作用于宿主細胞相關受體。若腸道內菌群失衡，微生物產生的代謝產物異常增加或減少可干擾細胞正常增殖和凋亡。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是革蘭陰性菌細胞膜上的內毒素，通常可激活特定的模式識別受體，如Toll樣受體（toll-like receptor，TLR）、維甲酸誘導基因Ⅰ樣受體家族、識別DNA受體家族、主要識別肽聚糖的核苷酸結合寡聚化結構域樣受體家族、C型凝集素受體家族引起炎癥反應^[20]。淋巴瘤患者腸道內共生微生物明顯減少，尤其是產生丁酸的直腸桿菌。丁酸是人體腸道內微生物產生SCFA中的一種，發揮維持腸道內細胞穩定及抗炎的作用^[21]。當腸道內環境紊亂時，腸道微生物產生的丁酸減少，腫瘤壞死因子表達水平升高，且與LPS產生協同效應，促進LPS與腸道B細胞內的TLR4結合，隨即激活下游TLR4依賴的髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）/核因子κB信號通路，促進腸道B細胞異常增殖，上調BCL2L1、CFLAR等抗凋亡基因的表達水平^[22]。盡管MyD88突變率低，但腸道淋巴瘤的發病率極高^[23]。

2.3" 慢性炎癥刺激

腸道內菌群產生的各種代謝產物既能促進炎癥也能抑制炎癥，而長期慢性炎癥可刺激淋巴結淋巴浸潤，誘導淋巴癌^[24]。穩定的腸道內菌群中LPS的產生較少，抑制腸道內TLR4相關MyD88/核因子κB信號通路及其下游的促炎因子，抑制炎癥發生發展。因此，一旦腸道內穩態被破壞，增加的LPS誘導炎癥反應，引起阿爾茨海默病、肺損傷、炎癥性腸病、結直腸癌、2型糖尿病、淋巴瘤等。此外，微生物分泌的膽汁酸也參與調節腸道內炎癥^[25]。一項關于高脂飲食誘導結腸炎癥的研究提出，相較于普食小鼠，高脂飲食下小鼠的結腸革蘭陽性菌增加，且其主要的代謝產物脫氧膽酸（deoxycholic acid，DCA）也顯著增加，DCA可劑量性依賴地通過M2毒蕈堿乙酰膽堿受體激活的TLR促進M1型巨噬細胞浸潤并誘導炎癥^[26]。

2.4" 免疫監視功能受損

腸道上皮細胞、上皮內淋巴細胞及腸道內正常菌群構成腸道黏膜，黏膜下固有結締組織含大量免疫細胞，如抗原呈遞細胞、T細胞和B細胞，構成人體最大免疫屏障。研究證實腸道黏膜內細胞可分泌抗菌肽及黏液，促進免疫系統初級保護，識別病原體相關分子模式，促進局部或全身免疫^[27]。Wang等^[28]在一項急性髓系白血病小鼠實驗中發現，小鼠腸道菌群紊亂，細菌產生的保護性代謝產物丁酸鹽減少，導致細胞與細胞間連接保護蛋白水平下調，腸道細胞間隙增大，破壞腸道屏障完整性；隨之腸道內有害物質如LPS滲透進入血液循環系統，刺激Bcl-2蛋白表達，減少細胞凋亡，促進細胞增殖，導致急性髓系白血病小鼠出現更明顯的白細胞浸潤表現和更短暫的生存期。此外，DNA羥甲基化酶10-11易位2編碼哺乳動物中表觀遺傳修飾酶，10-11易位2發生體細胞突變后，小腸屏障功能破壞，導致乳酸桿菌等腸道細菌及其產生的炎癥因子IL-6進入周圍器官及血液循環中，誘發白細胞前骨髓增生，增加血液惡性腫瘤的患病率^[29-31]。

2.5" 淋巴瘤患者的腸道微生態特征

腸道微環境紊亂與淋巴瘤發生有關。一項納入25例治療無效的彌漫大B細胞淋巴瘤和25名健康者的腸道微生物菌群特征比較發現，彌漫大B淋巴瘤患者腸道內的變形桿菌屬、腸桿菌屬、埃希-志賀菌屬、丁酸梭菌和擔子菌屬豐度明顯增加^[32]。另一項研究發現，與健康對照組相比，彌漫大B細胞淋巴瘤患者的腸道菌群多樣性顯著低于健康對照者，且變形桿菌門的腸桿菌科豐度顯著高于健康對照者，腸桿菌科細菌豐度也與淋巴瘤治療效果及發熱性中性粒細胞減少癥相關^[33]。此外，腸道微生物可表達各種產物參與細胞各種代謝活動，如丁酸梭菌表達丁酸鹽調節機體內TJ蛋白及IL-17，抑制腸道內炎癥發展并參與腸道內屏障修復過程^[34-35]。因此，明確腸道微生物分布特征及具體功能有望成為預測淋巴瘤預后的生物標志物。Shi等^[36]通過對20名健康者與30例治療無效的自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤患者的糞便樣本的基因測序發現，自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤患者，尤其是預后不佳者，其腸道中的副溶血性鏈球菌、韋蓉氏球菌等表達水平更高。

3" 淋巴瘤與微生態干預療法

3.1" 益生元/益生菌

益生元被定義為含有不易消化的低聚糖（如低聚半乳糖和菊粉）食品成分，腸道細菌選擇性發酵這些纖維，合成SCFA，進而發揮促進健康的作用。后生物制劑是指益生菌中可促進腸道穩態的有益分子或代謝產物。與活微生物相比，后生物制劑缺乏可激活先天免疫和炎癥的微生物相關分子模式。因此相比益生菌更安全，不會在免疫功能低下患者中引起菌血癥。Delzenne等^[37]探討肥胖、腸道微生物群和代謝紊亂之間的相互作用，強調益生元在調節腸道微生物群組成和代謝健康方面的潛力。這種調節可間接影響淋巴瘤進展。Uccello等^[38]研究腸道微生物群與腫瘤之間的相互作用，強調益生元在促進有益細菌生長和調節腸道環境方面的潛力。Gentile等^[39]討論益生元如何塑造腸道微生物群的組成和功能，影響全身炎癥、免疫反應和潛在的腫瘤發展，包括淋巴瘤。

益生菌在維持腸道微生物群及其代謝物的平衡和多樣性方面發揮重要作用。研究表明特定益生菌可通過增加有益細菌（如雙歧桿菌和乳桿菌）水平調節腸道微生物群組成，減少潛在有害細菌數量。益生菌還可通過促進緊密連接蛋白和黏液的產生增強腸道屏障功能。此外，益生菌具有免疫調節作用，刺激抗炎化合物的產生并調節免疫細胞活性。關于益生菌在淋巴瘤治療中的使用，大部分研究還處在論證階段。一項試驗正在研究補充發酵乳對多發性骨髓瘤患者疾病癥狀和治療的影響。多發性骨髓瘤患者可出現與影響生活質量的疾病和（或）治療相關的癥狀。在日常飲食中補充一種開菲爾益生菌發酵乳產品，可通過改變腸道細菌群落結構和相關代謝減少疾病和治療相關的不良反應。已知益生元和益生菌可影響微生物群的組成和功能，并對健康有潛在益處。益生菌可能是未來重新平衡微生物群組成、改善炎癥和免疫功能的重要手段。

3.2" 糞菌移植

糞菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）將健康供者糞便移植到受者，從而恢復受者腸道微生物群多樣性。FMT可通過結腸鏡將糞便放入結腸，也可使用諸如飼管、膠囊等方法。供者可來自健康志愿者、親屬或受者本身。因FMT在復發性艱難梭菌感染中的成功應用，現已拓展到多種疾病的治療中，如代謝性疾病、自身免疫性疾病、炎癥性腸病、腸易激綜合征等。在血液系統疾病中，FMT可用于治療化療或抗生素治療引起的腸道菌群失調，造血干細胞移植患者類固醇難治性或耐藥性胃腸道急性移植物抗宿主病^[40]。在一項先導性研究中，納入55例類固醇難治性胃腸道移植物抗宿主病患者，發現FMT組的臨床緩解顯著優于對照組，患者表現出更好的總生存期，且未觀察到任何不良反應的差異^[41]。雖然FMT的有效性和安全性需進一步評估，但其可作為Ⅳ級類固醇難治性胃腸道移植物抗宿主病的治療選擇。腫瘤免疫療法的熱點之一是免疫檢查點阻斷療法。該療法抑制程序性死亡受體1/程序性死亡受體配體1及細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4信號傳導，重振腫瘤微環境中的CD8⁺T細胞，增強對腫瘤細胞的殺傷^[42]。研究人員從成功接受免疫治療的患者中收集糞便樣本，并將這些樣本移植到未響應治療的患者體內，然后再次施用免疫檢查點抑制劑，一部分原本對治療無反應的患者開始出現積極反應，有力證實FMT對增加腫瘤免疫治療效果的有效性^[43]。

嵌合抗原受體T細胞療法是治療惡性血液腫瘤的里程碑式手段，被廣泛運用于復發難治型B細胞惡性腫瘤。研究表明在B細胞淋巴瘤患者中，治療過程中使用廣譜抗生素（如哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南和亞胺培南/西司他丁）與嵌合抗原受體T細胞療法效果有關^[44]。抗生素治療可降低患者腸道中與免疫治療有益結果相關的微生物豐度，導致抗腫瘤免疫反應降低。另一項研究通過機器學習發現，類桿菌、瘤胃球菌、真細菌和阿克曼氏菌等微生物與嵌合抗原受體T細胞療法的反應性密切相關，表明通過調節腸道菌群可增強嵌合抗原受體T細胞療法的療效并降低毒性^[45]。盡管FMT也有腹部不適、腹脹、腹瀉、便秘和發熱等毒副作用，但這些不良反應通常是輕度和自限性的。后續仍需大樣本的臨床研究證實FMT在血液疾病患者中的有效性和安全性。

4" 小結

綜上所述，腸道微生物組和淋巴瘤的起源高度相關。然而，現階段大量研究成果均基于觀察性研究，許多問題在很大程度上仍無法解釋，需進行深入探討。本文強調更大規模的臨床研究隊列通過淋巴瘤細胞系和動物模型研究腸道微生物與淋巴瘤之間的關系。同時，特定腸道微生物代謝物如何調節免疫反應和淋巴瘤發展將為淋巴瘤治療提供全新的角度及策略。腸道微生物代謝物對淋巴瘤常規化療藥物的效果及不良反應的產生也需開展進一步的機制研究。盡管具有挑戰性，但對微生物群介導的淋巴惡性腫瘤機制的闡明將是推動未來癌癥個性化治療策略發展的必要條件。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–09–24）

（修回日期：2025–01–14）

通信作者：黃連江，電子信箱：77592953@qq.com