二甲雙胍治療2型糖尿病合并骨質疏松癥的研究進展

[摘要] 在世界范圍內，2型糖尿病的發(fā)病率呈上升趨勢。2型糖尿病對患者骨骼系統(tǒng)的影響一直備受關注。2型糖尿病可造成骨強度減弱，進而增加骨折風險。在當前可用于治療2型糖尿病的藥物中，二甲雙胍得到廣泛認可。二甲雙胍可有效降低血糖水平，刺激成骨細胞分化，并可通過促進骨保護素的表達抑制破骨細胞的生成。本文綜述二甲雙胍治療2型糖尿病合并骨質疏松癥的作用機制及其臨床應用進展。

[關鍵詞] 2型糖尿病；二甲雙胍；骨質疏松癥；作用機制

[中圖分類號] R587.1" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.03.029

糖尿病是由遺傳因素與環(huán)境因素長期作用導致的以持續(xù)高血糖為主要特征的代謝性病癥^[1]。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占糖尿病患者群體總數(shù)的90%～95%，占主導地位^[2]。T2DM的病程較長，在長期進展過程中可對全身多個系統(tǒng)、器官造成損害。除糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病和糖尿病心臟病外，糖尿病還損害骨骼系統(tǒng)，導致骨質流失甚至引發(fā)骨質疏松癥^[3]。糖尿病合并骨質疏松癥被視為糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，是糖尿病合并骨質量降低，導致骨強度減小、骨脆性增加、骨折風險增加的一種代謝性骨病^[4]。糖尿病患者發(fā)生骨質疏松癥可能與高血糖、高胰島素血癥、膠原蛋白中晚期糖基化終末產(chǎn)物積累、尿鈣水平升高、炎癥狀態(tài)等因素有關^[5]。二甲雙胍被認為對骨骼起保護作用^[6]。二甲雙胍作為治療T2DM安全、有效的一線藥物，具有性價比高、療效好、不良反應小等特點，在臨床中應用廣泛^[7]。研究證實二甲雙胍是治療骨質疏松癥的一種保護性因素^[8]。二甲雙胍可通過降低血糖水平、影響骨髓間充質干細胞分化、減少血糖相關晚期糖基化終末產(chǎn)物等多種途徑影響骨代謝^[9]。本文結合相關文獻，綜述二甲雙胍治療T2DM合并骨質疏松癥的骨代謝機制及其臨床應用進展。

1" 二甲雙胍治療T2DM合并骨質疏松癥的機制

1.1" 二甲雙胍降低血糖對成骨的影響

二甲雙胍是糖尿病最常見的治療方法之一，其顯著的降糖作用在保護糖尿病相關骨轉換方面顯示出有利結果。T2DM以血糖升高為主，患者長期處于高血糖環(huán)境，多種分子和結構機制造成骨代謝改變及骨微結構受損，表現(xiàn)為血糖波動幅度增大，進而導致骨密度下降^[10]。在T2DM病理狀態(tài)下，患者體內持續(xù)的高血糖環(huán)境作為驅動力，引發(fā)蛋白質、脂質及核酸等生物分子間非酶促糖基化反應的啟動與深化，此過程中生成的化學修飾物被學術界廣泛稱為晚期糖基化終末產(chǎn)物^[11]。晚期糖基化終末產(chǎn)物及其受體可引發(fā)成骨細胞、破骨細胞及骨細胞的本質性改變，進而導致骨重建過程的失衡和骨強度的降低，這一系列變化最終可導致骨折的發(fā)生率顯著增加^[12]。二甲雙胍可減少膠原細胞內活性氧和晚期糖基化終末產(chǎn)物，降低血清中胰島素樣生長因子水平，有利于骨形成^[13]。綜上，二甲雙胍可將血糖水平控制在合適范圍內，減少血糖水平升高對骨細胞及骨代謝的影響。

1.2" 二甲雙胍對骨細胞的作用

二甲雙胍還可在骨細胞層面發(fā)揮積極作用，具有抑制成骨細胞凋亡、改善成骨細胞活性等作用^[14]。成骨細胞群來源于骨髓間充質干細胞，是一種具有分化形成骨、軟骨、脂肪、神經(jīng)和成肌細胞的多種分化潛能的細胞亞群^[15]。胡淼等^[16]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍在體外能促進骨髓間充質干細胞的成骨分化，調節(jié)正常和糖尿病缺陷骨髓間充質干細胞的成骨分化和骨骼再造功能。隨著生物科學的進步，越來越多基于小鼠的基礎研究從分子水平上研究二甲雙胍對骨質疏松癥影響的作用機制。二甲雙胍通過促進糖原合成酶激酶-3β磷酸化抑制線粒體通透性轉換孔打開，抑制細胞質鈣內流并逆轉成骨細胞前細胞凋亡^[17]。單細胞信使RNA測序分析結果顯示，過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator- activated receptor γ，PPARγ）在骨質疏松癥患者的骨組織中高表達，揭示二甲雙胍通過單磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）途徑調控PPARγ的表達，PPARγ是二甲雙胍預防骨質疏松癥的效應器^[18]。借助核因子-κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的特異性誘導效應，成功實現(xiàn)小鼠骨髓源巨噬細胞向破骨細胞的定向分化過程；該研究進一步發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不僅表現(xiàn)出對RANKL介導的破骨細胞生成過程的顯著抑制作用，還可有效縮減骨陷窩的面積，并抑制胞外信號調節(jié)激酶的磷酸化過程^[19]。前述研究從多種不同機制角度出發(fā)，充分證實二甲雙胍在促進骨髓間充質干細胞向成骨分化方面的顯著作用。

1.3" 二甲雙胍在AMPK信號通路中的作用

AMPK作為細胞內能量狀態(tài)的主要傳感器和調控器，在二甲雙胍的作用機制中發(fā)揮關鍵作用^[20]。AMPK信號通路在骨生理學領域扮演至關重要的角色。一項轉基因動物研究揭示敲除AMPK的α或β亞基可導致骨小梁密度和質量顯著降低^[21]。陳坤等^[22]研究證實二甲雙胍通過激活AMPK信號通路，有效抑制界膜中滑膜成纖維細胞的生長與增殖并顯著提升堿性磷酸酶的合成及細胞外鈣結節(jié)的沉積過程。另有研究表明，二甲雙胍可通過激活AMPK信號通路及調控Runt相關轉錄因子2的表達，對骨骼產(chǎn)生直接的促成骨效應，并通過糾正高血糖產(chǎn)生間接作用^[23]。上述研究表明，二甲雙胍對骨質疏松癥具有對抗作用，其中AMPK信號通路起關鍵性作用。

1.4" 二甲雙胍影響骨保護素/RANKL軸

在二甲雙胍對抗骨質疏松癥時，多種調節(jié)機制發(fā)揮作用。骨保護素（osteoprotegerin，OPG）作為一種可溶性誘餌受體，在骨重塑過程中可競爭性與RANKL結合，減少破骨細胞前體的成熟、分化，降低骨量丟失^[24]。研究證實二甲雙胍可調控OPG/ RANKL/核因子-κB受體活化因子這一關鍵信號傳導途徑，積極促進骨髓間充質干細胞向成骨細胞的分化進程，有效逆轉去卵巢大鼠模型表現(xiàn)出的骨質疏松病理狀態(tài)^[25]。在成年雄性大鼠中，二甲雙胍通過抑制RANKL表達、促進OPG表達，減少破骨細胞數(shù)量和骨吸收面積，從而減少實驗誘導大鼠下頜骨根尖周骨丟失面積^[26]。研究表明二甲雙胍可通過影響OPG/RANKL軸對骨骼系統(tǒng)發(fā)揮作用。

1.5" 二甲雙胍可改善骨密度和骨微結構

二甲雙胍作為常用的降糖藥物，具有增加骨密度的作用^[27]。一項旨在探討二甲雙胍針對T2DM患者全身骨骼系統(tǒng)效應的研究發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑組，二甲雙胍治療可在患者的外周骨骼區(qū)域引發(fā)細微卻顯著的正面效應^[28]。李萍^[29]采用不同劑量的二甲雙胍對T2DM老年男性患者進行治療，發(fā)現(xiàn)相較于低劑量，高劑量二甲雙胍不僅能顯著降低患者的血糖水平，還在改善患者骨密度和骨代謝狀況方面顯現(xiàn)出顯著效果。經(jīng)過實驗分析得出二甲雙胍的作用機制：通過激活AMPK復合物、提高成骨分化中Runt相關轉錄因子2的水平，促進骨形成，進而提高骨密度，對骨代謝具有積極作用^[30]。

2 "二甲雙胍治療T2DM合并骨質疏松癥的臨床應用

2.1" 二甲雙胍與抗骨質疏松癥藥物的聯(lián)合作用

為防止T2DM患者出現(xiàn)骨質疏松性骨折，臨床上可通過多種方法提高骨密度對抗骨質疏松，存在二甲雙胍聯(lián)合各種抗骨質疏松藥物的應用。當前，骨質疏松癥的一線治療藥物品類較豐富，涵蓋諸如雙膦酸鹽、地諾單抗、雷洛昔芬和特立帕肽等多種藥物^[31]。在一項針對T2DM患者的臨床研究中，與單藥唑來膦酸相比，唑來膦酸聯(lián)合二甲雙胍可提高T2DM合并骨質疏松癥患者的骨密度，且有助于骨質疏松癥的早期發(fā)現(xiàn)，降低骨折風險^[32]。動物研究證實二甲雙胍聯(lián)合阿侖膦酸鈉可改善糖代謝和骨代謝進展，包括血糖水平、空腹4h血糖水平、空腹16h血糖水平、糖耐量試驗結果、胰島素敏感度等^[33]。戴桂麗等^[34]對二甲雙胍作為變量的臨床對照研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合阿侖膦酸鈉可顯著改善T2DM合并骨質疏松癥患者的血糖水平及血脂指標，且不增加胃腸道不良反應，對患者預后有良好改善。

2.2" 二甲雙胍與降糖藥物的聯(lián)合應用

T2DM患者因存在多系統(tǒng)病變，可出現(xiàn)多種并發(fā)癥，部分患者血糖控制不佳，需多種藥物聯(lián)合治療。臨床上也有學者對二甲雙胍聯(lián)合其他降糖藥物治療分析藥物對骨質疏松癥的影響。李瓊潔^[35]研究證實二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽可顯著控制T2DM患者的胰島素抵抗，有效控制血糖，降低體質量，調整骨轉換標志物含量，增加骨密度，且安全性較好，未見嚴重不良反應顯著增加。王歡歡等^[36]研究證實，針對T2DM并伴有骨質疏松癥患者，磷酸西格列汀、二甲雙胍和阿卡波糖聯(lián)合治療可顯著提高臨床治療效果，有效降低血糖相關指標，同時改善骨代謝水平，并提升腰椎骨密度，且該治療方案的安全性較高。Liu等^[37]研究發(fā)現(xiàn)，利格列汀聯(lián)合二甲雙胍可改善大鼠的骨密度、骨結構。綜上，二甲雙胍在臨床上具有廣泛的適用性，可與多種藥物聯(lián)合應用發(fā)揮抗骨質疏松癥的作用。

3" 小結與展望

綜上所述，二甲雙胍對T2DM患者骨代謝機制方面的研究已取得諸多進展，但全面、細致的骨代謝機制尚未完全闡明，未來研究需從更多角度出發(fā)。例如，可從新興機制領域進行深入探索，從骨骼細胞培養(yǎng)到動物模型構建，不斷挖掘并發(fā)現(xiàn)新的相關性，進而在科學且可靠的臨床實踐中加以驗證。未來，二甲雙胍可用于包括糖尿病骨病在內的各種骨相關異常的臨床治療中。相信隨著科技水平的不斷發(fā)展，人們可從機制出發(fā)、從劑量出發(fā)為患者帶來安全、可靠的治療T2DM合并骨質疏松癥的方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–27）

（修回日期：2025–01–05）