超聲影像組學在乳腺癌分子分型診斷中的應用進展

[摘要] 不同分子亞型乳腺癌的治療方案、治療效果和患者預后存在較大差異。近年來，超聲影像組學在預測乳腺癌分子分型中展現出巨大潛力，其不僅可提高超聲科醫生診斷的有效性和準確性，減輕醫生的工作壓力，還可減少對患者進行的不必要有創操作等。本文綜述近年來超聲影像組學在乳腺癌分子分型中的應用進展。

[關鍵詞] 超聲；乳腺癌；分子分型；影像組學

[中圖分類號] R445.1；R737.9" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.03.024

2020年，女性乳腺癌取代肺癌成為全球第一大腫瘤，新發病例約230萬例，占全球腫瘤新發病例總數的11.7%^[1]。乳腺癌也是全球女性發病率和致死率最高的惡性腫瘤，且呈逐年上升及年輕化趨勢^[2-3]。生物標志物對乳腺癌的診斷和治療非常關鍵，主要包括細胞膜表面雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）2；其中ER和PR統稱為激素受體（hormone receptor，HR）^[4]。第13屆St Gallen國際乳腺癌會議^[5]根據上述3種受體及增殖標志物Ki-67將浸潤性乳腺癌分為4種不同的分子分型：Luminal A型、Luminal B型、HER2過表達型和三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）。乳腺癌生物標志物及分子分型與腫瘤轉移部位、治療方案選擇、治療效果和預后（復發率、生存率等）密切相關^[6-9]。美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology）/美國病理學會（College of American Pathologists，CAP）^[10-11]相關指南建議強制進行ER、PR和HER2免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）評估，以了解浸潤性乳腺癌病例的基因表達情況。目前尚無針對所有分子亞型乳腺癌的治療方案^[12]。乳腺癌的分子分型結果主要依據病理細針穿刺活檢的IHC結果，但該方法有創。醫學圖像無創且可獲得腫瘤的完整信息。影像組學是一種新興技術，指利用人工智能等技術從醫學圖像中挖掘人眼無法識別的高通量分子影像學特征，為臨床醫生提供除圖像信息之外的更多有價值的附加信息。近年來，影像組學在CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）圖像中獲益頗多^[13]。超聲具有無輻射、便捷、可重復性高等優勢，基于超聲的影像組學研究也越來越多。

1" 超聲影像組學相關概念

影像組學包括2種形式，一種是傳統影像組學，也稱手工影像組學（handcrafted radiomics，HCR）；另一種是深度學習影像組學（deep learning radiomics，DLR）^[14]。二者都是利用人工智能算法從大量醫學圖像中發現人眼無法識別的微小變化，建立定量圖像特征與生物學信息之間關系的模型，以輔助提高對疾病診斷、治療效果預測和預后評估的準確性^[15]。HCR是機器學習在醫學圖像中的應用，可分析建模過程中所用具體特征權重，可解釋性較強，但需手動分割感興趣區域（region of interest，ROI）。DLR是HCR的發展和延伸，深度學習技術是科學家模仿人腦的生物神經網絡開發的人工神經網絡，可自動識別和提取多層特征，診斷效能更高，但所需樣本量大，可解釋性低^[16]。乳腺病變常用的影像學檢查方法包括X線攝影、超聲和MRI。X線攝影有電離輻射，多次照射可對人體造成一定的傷害，且對致密性乳腺病灶的診斷具有一定的局限性。MRI的費用較高，亦不適用于多次檢查。超聲作為目前應用最廣泛、最實用的乳腺病灶術前評估手段，其優勢在于實時成像、方位靈活、無輻射等。相關研究顯示乳腺癌的分子分型與超聲圖像特征有一定的相關性，但存在一定的主觀性。超聲影像組學有望成為一種準確、客觀、無創評價乳腺癌受體類型和亞型的潛在方法^[17-19]。

2" 超聲影像組學在預測乳腺癌生物標志物表達中的應用

2.1 "超聲影像組學預測HR表達水平

HR陰性患者因不適合接受內分泌治療預后較差。許榮等^[16]收集342例乳腺癌患者的359個超聲病灶圖像，構建ER、PR雙陰性乳腺癌影像組學模型，共篩選出37個最佳影像組學特征，采用支持向量機對訓練集數據進行訓練，訓練集ER、PR雙陰性乳腺癌的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.872。Wu等^[20]納入505例乳腺癌患者的資料用于鑒別HR陽性和陰性乳腺癌，發現二維超聲下腫瘤大小與腫瘤長軸及短軸的影像組學評分相結合構建的模型優于拆分的各個模型，其在測試集中的AUC為0.788，外部測試集中AUC為0.822。

2.2 "超聲影像組學預測Ki-67表達水平

Ki-67是公認的乳腺癌細胞增殖活性和侵襲性的重要標志物，較高的Ki-67表達水平意味著乳腺癌細胞的侵襲性及疾病復發風險增加、患者預后不良^[21]。在乳腺癌新輔助化療期間，需實時動態監測Ki-67，以便及時調整治療方案；但研究表明多次穿刺結果的一致性較低且可重復性較差^[22-23]。相比之下，基于超聲的影像組學具有價廉、無創、可重復性好的特點，因此有極好的應用前景。Wu等^[24]從788個超聲影像組學特征中篩選出15個最優特征建立影像組學評分（rad-score，RS）模型，結合獨立預測因子“年齡”構建諾模圖組合模型預測Ki-67水平，其AUC為0.808。研究表明腫瘤的演變和進展受腫瘤內細胞和周圍基質細胞相互作用的影響^[25]。Wang等^[26]提取乳腺癌瘤內及瘤周二維組學特征預測Ki-67水平，將腫瘤邊界向外擴展3mm的區域定義為瘤周，最后每例患者均形成瘤內、瘤周、瘤內+瘤周組合3個ROI，發現基于組合ROI的支持向量機模型相較于其他模型的AUC更優。因此，瘤內和瘤周超聲圖像對乳腺癌Ki-67表達水平的預測有潛在價值。

2.3 "超聲影像組學預測HER2表達水平

HER2是刺激腫瘤細胞生長的癌基因。HER2可與HER1形成活性二聚體促進細胞生長和增殖^[27]。研究發現腫瘤細胞HER2表達陽性患者預后相對較差且更具侵襲性^[28]。因此，準確評估HER2水平對乳腺癌治療方案的選擇和預后均至關重要^[29]。2018年ASCO和CAP聯合發布的《乳腺癌HER2檢測臨床實踐指南重點更新》指出，HER2陰性包括IHC為0、1⁺，或IHC為2⁺且熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）結果呈陰性；HER2陽性包括IHC為3⁺，或IHC為2⁺且FISH為陽性^[30]。Guo等^[31]整合309例患者（86例HER2陽性和223例HER2陰性患者）資料發現，超聲影像組學特征結合腫瘤大小（訓練集中AUC為0.788）有作為術前常規無創性預測HER2表達水平工具的潛力。DLR在HER2預測方面也顯示出較好的結果。Xu等^[32]利用144例乳腺癌患者資料開發基于二維超聲的3-block-DenseNet深度學習模型，得出其區分HER2陽性和陰性乳腺癌在訓練集中的AUC為0.87，準確性為85.79%。Quan等^[33]利用445例患者資料開發基于二維超聲視頻的YOLO v5深度神經網絡與臨床參數組合DLR模型，該模型可自動識別每一幀圖像中的乳腺病灶，構建各個靜態特征隨時間變化的動態曲線，提取和篩選時頻域特征，得出基于時頻域特征的XGBoost分類器和基于臨床變量的邏輯回歸分類器集成時，預測HER2狀態的表現最好，AUC為0.81，特異性為91.7%。綜上，DLR可提供一種無須手動繪制ROI的、非侵入性的、簡單可行的方法預測HER2，預測效果相對較好。HER2低表達患者也能從靶向治療中獲益。基于此，HER2低表達被定義為IHC為1⁺或IHC為2⁺，且FISH為陰性^[34]。Zhang等^[35]研究發現，結合RS、腫瘤形狀、邊界和微鈣化組成的諾模圖對HER2低表達型乳腺癌也有一定的預測效果，其AUC為0.89。

3" 超聲影像組學預測乳腺癌的分子分型

乳腺癌Luminal A和Luminal B型統稱為Luminal型。因HR陽性，可利用內分泌方法治療且預后較好，其余類型稱為非Luminal型。HER2過表達型乳腺癌的侵襲性強、復發率高，占全部乳腺癌的15%～20%^[36]。TNBC是指同時不表達ER、PR、HER2的乳腺癌亞型，其病理組織學分級高且缺乏有效的靶向藥物。TNBC在所有亞型中的侵襲性最強、預后最差，占全部乳腺癌的10%～15%^[37]。無論是內分泌治療還是靶向藥物治療，對TNBC都相當困難^[38]。Xu等^[39]從乳腺癌1205個超聲影像組學特征中篩選出與ER、PR、HER2、Ki-67顯著相關的特征數分別為39、20、14、16，因此可利用影像組學方法預測生物標志物，為分子分型提供基礎。為區分Luminal型和非Luminal型，Wu等^[40]基于264例乳腺癌患者二維超聲資料篩選出11個最優特征構成RS模型，發現諾模圖模型及RS模型預測乳腺癌Luminal分型的AUC分別為0.786～0.828及0.767～ 0.832，比較差異無統計學意義。而周匯明等^[41]收集的326例女性單發乳腺癌患者資料，聯合二維超聲和自動乳腺容積掃描（automated breast volume scanner，ABVS）圖像構建聯合影像組學模型，將“腫瘤最大徑（OR=1.029）”和“有無匯聚征（OR=0.408）”與影像組學特征結合構建諾模圖模型，發現兩個模型在驗證集中的AUC分別為0.84及0.83，比單純二維超聲性能高出很多。因超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）可實時觀察腫瘤灌注情況，近年來應用廣泛。2023年，有研究基于二維超聲和CEUS預測乳腺癌分子分型，按照Luminal A型和非Luminal A型、Luminal B型和非Luminal B型、HER2過表達型和非HER2過表達型、TNBC和非TNBC、HER2陽性和非陽性、HR陽性和非陽性，得出二維超聲聯合CEUS模型的準確性優于二維模型（準確性分別為85.4%、81.3%）的結論^[42]。綜上，影像組學與超聲技術的聯合應用可更準確地預測乳腺癌的分子分型。

4" 小結與展望

受體分子狀態一直以來都是各種惡性腫瘤的治療靶點之一，根據分子受體狀態劃分的分子分型更是乳腺癌精準醫療體系中的重要一環。目前，在超聲影像組學與乳腺癌分子分型的相關研究中，研究者不斷開拓創新，從卷積神經網絡的巧妙運用于深度挖掘其對超聲圖像處理的強大功能，到對腫瘤瘤周信息開展全面深入探索，試圖從中獲取更多腫瘤特征線索。同時，超聲新技術也不斷涌現，如ABVS、CEUS及多模態超聲融合等的應用，為乳腺癌分子分型的研究注入新的活力。

綜上，超聲影像組學在乳腺癌分子分型領域的研究已取得顯著進步。通過對超聲圖像進行特征提取和分析，可有效區分不同分子分型的乳腺癌，為臨床診斷和治療方案的制定提供重要參考。其優勢在于無創、便捷且重復性高，可對腫瘤的異質性進行量化評估。然而，目前該技術仍面臨一些挑戰，如影像組學特征的標準化、不同研究間數據的可比性及模型的泛化能力等問題。未來需進一步加強多中心、大樣本研究，優化特征選擇和模型構建方法，提高超聲影像組學在區分乳腺癌分子分型中的準確性和可靠性。結合其他影像學技術及臨床病理信息，有望實現更加精準的乳腺癌分子分型，為患者的個體化治療帶來更多可能。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–09–03）

（修回日期：2025–01–07）

基金項目：新疆維吾爾自治區自然科學基金面上項目（2022D01C552）

通信作者：景江新，電子信箱：JJXxydqfy@163.com