房間隔增厚率與心房顫動(dòng)患者發(fā)生腦梗死概率呈現(xiàn)非線性的變化趨勢(shì)：基于逆概率加權(quán)法

摘要：目的" 利用逆概率加權(quán)法探尋房間隔增厚率與心房顫動(dòng)患者發(fā)生腦梗死的關(guān)系。方法" 選取2020年1月1日～2023年6月30日在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院（南京市中醫(yī)院）就診的標(biāo)準(zhǔn)心房顫動(dòng)患者265例，將房間隔增厚率按照三分位數(shù)將患者分為第1組（0.01～0.089）、第2組（0.089～0.317）、第3組（0.317～0.690）。利用逆概率加權(quán)法均衡混雜因素后，調(diào)整組間差異。通過(guò)加權(quán)限制性立方樣條曲線，研究房間隔增厚率與心房顫動(dòng)患者發(fā)生腦梗死的變化趨勢(shì)。結(jié)果" 逆概率加權(quán)法分析顯示，房間隔增厚率第2組相對(duì)于第1組，心房顫動(dòng)患者發(fā)生腦梗死的概率無(wú)明顯變化（P=0.584），第3組相對(duì)于第1組概率下降86%（OR=0.144，95% CI：0.055～0.380，Plt;0.001）。加權(quán)限制性立方樣條曲線分析顯示，房間隔增厚率0.321為其臨界值，心房顫動(dòng)患者發(fā)生腦梗死的概率呈下降趨勢(shì)。結(jié)論" 房間隔增厚率與心房顫動(dòng)患者發(fā)生腦梗死概率呈現(xiàn)非線性的變化趨勢(shì)。

關(guān)鍵詞：心房顫動(dòng)；腦梗死；房間隔增厚率；逆概率加權(quán)法

Non-linear relationship between interatrial septum thickening rate and the risk of stroke in patients with atrial fibrillation： based on inverse probability weighting

HONG Junrong1， HUANG Yan1， WU Tianchen2， JIANG Shushu3， LIANG Yan2

1Functional Examination Section， 2Encephalopathy Department， 3Department of Preventive Medicine （Health Management Center）， Nanjing Hospital of Chinese Medicine Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine （Nanjing Hospital of C.M.）， Nanjing 210006， China

Abstract： Objective To investigate the relationship between interatrial septum thickening rate and the risk of stroke in patients with atrial fibrillation using inverse probability weighting （IPTW）. Methods A total of 265 patients with atrial fibrillation were admitted to Nanjing Hospital of Chinese Medicine from January 1， 2020 to June 30， 2023， were enrolled in this study. The interatrial septum thickening rate was divided into three groups based on tertiles： group 1 （0.01-0.089）， group 2 （0.089-0.317）， group 3 （0.317-0.69）. IPTW was used to adjust for confounding factors and balance group differences. The weighted restricted cubic spline curve was used to explore the relationship between interatrial septum thickening rate and the risk of stroke in patients with atrial fibrillation. Results IPTW analysis showed that the risk of stroke in patients with atrial fibrillation in group 2 was not significantly different from that in group 1 （P=0.584）. However， the risk in group 3 was reduced by 86% compared to group 1 （OR=0.144， 95%CI： 0.055-0.380， Plt;0.001）. Restricted cubic spline curve analysis， based on a developed weighting equation， indicated that the cut-off value for interatrial septum thickening rate was 0.321. There was a decreasing trend in the risk of stroke among patients with atrial fibrillation whose interatrial septum thickening rate was greater than 0.321. Conclusion There was a non-linear relationship between interatrial septum thickening rate and the risk of stroke in patients with atrial fibrillation.

Keywords： atrial fibrillation; cerebral infarction; atrial septal thickening rate; inverse probability weighting method

腦梗死具有高致死率、高致殘率及易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，心房顫動(dòng)（AF）則是心源性腦梗死的重要危險(xiǎn)因素［1］ ，可使腦梗死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)率增加5倍，致死率增加2倍［2］ 。AF長(zhǎng)期低血流灌注狀態(tài)導(dǎo)致顱腦微血管發(fā)生病變，髓鞘的脫失、軸突的異常、膠質(zhì)細(xì)胞的損傷等均能導(dǎo)致血腦屏障破壞，從而出現(xiàn)大腦白質(zhì)病變，AF患者的皮層下腦白質(zhì)高信號(hào)較非AF患者高10余倍，高水平大腦白質(zhì)病變負(fù)荷預(yù)示著腦血流下降，腦血管組織活性減低，缺氧損傷導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生發(fā)展［3-5］ 。發(fā)生AF時(shí)，房間隔心房肌纖維化，對(duì)應(yīng)的房間隔增厚率（IASTDF）也會(huì)發(fā)生改變，長(zhǎng)期的心房肌纖維化導(dǎo)致左心房功能不全，血流在左心房?jī)?nèi)淤積形成血栓，血栓脫落隨著左心系統(tǒng)進(jìn)入腦血循環(huán)引發(fā)腦梗死［6］ 。盡管目前臨床實(shí)際工作中有AF患者發(fā)生腦梗死的CHA2DS2-VASc風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于評(píng)分較低的這類患者有一定的局限性［7］ ，而這類患者發(fā)生腦梗死事件往往也不能避免，因此需要探尋一些便捷易獲取的相關(guān)指標(biāo)與AF患者發(fā)生腦梗死可能性的變化趨勢(shì)，更完善的指導(dǎo)臨床判斷和治療方向。有研究證明了IASTDF是評(píng)估左心房功能的新指標(biāo)，在AF患者中該指標(biāo)有指導(dǎo)意義［8］ ；有研究表明AF患者的IASTDF下降提示了心房肌發(fā)生了損傷［9］ 。目前尚未發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外關(guān)于IASTDF對(duì)AF發(fā)生腦梗死可能性的臨床研究。本研究旨在通過(guò)使用逆概率加權(quán)處理（IPTW）探尋IASTDF與AF患者發(fā)生腦梗死的關(guān)系，以期更全面地理解其發(fā)病機(jī)制和影響因素，有助于臨床醫(yī)生識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者，并采取相應(yīng)的預(yù)防和治療措施，改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

選取2020年1月1日～2023年6月30日在南京市中醫(yī)院就診的AF患者638例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～85歲；24 h動(dòng)態(tài)心電圖診斷為AF；AF病程持續(xù)1年以上且不能終止或終止后復(fù)發(fā)患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤40歲或≥85歲；心臟瓣膜置換術(shù)后；心臟瓣膜病、心肌病、先天性心臟病；心功能不全、腎功能不全；具有心臟起搏器；惡性腫瘤；超聲圖像顯示不清及臨床資料缺失患者。最終納入本研究的AF患者265例，將房間隔增厚率按照三分位數(shù)劃分為第1組（0.01～0.089）、第2組（0.089～0.317）、第3組（0.317～0.690）。本研究獲得所有受試者知情且同意，符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》，已獲得南京市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（審批號(hào)：KY2024039）。

1.2" 研究方法

記錄參與者的臨床資料：根據(jù)目前主流研究的相關(guān)文獻(xiàn)，收集以下相關(guān)變量作為分析變量。人口學(xué)及既往史：年齡、性別、BMI、高血壓病史等；經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查部分：左心房?jī)?nèi)徑（LAD）、室間隔厚度（IVST）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVDD）、左心室后壁厚度（LVPWT）、升主動(dòng)脈內(nèi)徑（AAO）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、瓣膜返流程度等；血檢部分：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、甘油三酯（TG）等。運(yùn)用M型超聲模式測(cè)量房間隔厚度：調(diào)整角度，使M型取樣線避開(kāi)卵圓窩，垂直于房間隔上段及下段，記錄心電圖Q波峰值和心電圖T波終止時(shí)房間隔的運(yùn)動(dòng)聲像（圖1），得出房間隔上、下段增厚率，將每次測(cè)量結(jié)果取平均值得到平均房間隔增厚率（mIASTDF）。根據(jù)《中國(guó)成人心臟瓣膜病超聲心動(dòng)圖規(guī)范化檢查專家共識(shí)》中的瓣膜返流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]將主動(dòng)脈瓣、二尖瓣、三尖瓣返流分為無(wú)返流、輕度返流、中度返流、重度返流4個(gè)等級(jí)。以上所有操作由2位從事心血管超聲工作10年以上的超聲醫(yī)師分別進(jìn)行測(cè)量，根據(jù)組內(nèi)相關(guān)性系數(shù)（ICC）檢驗(yàn)觀察者間的一致性。

1.3" 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用R4.1.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（上、下四分位數(shù)）表示，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示。計(jì)量資料的多組間比較采用單因素方差分析或Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用逆概率加權(quán)法處理組間混雜因素，加權(quán)方法為ATE。繪制均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（SMD）圖，利用Survey包進(jìn)行加權(quán)廣義線性回歸模型的構(gòu)建及擬合，利用加權(quán)限制性立方樣條（RCS）圖研究調(diào)整混雜因素后mIASTDF和結(jié)局事件的量效關(guān)系。

2" 結(jié)果

2.1" 3組mIASTDF患者的IPTW前后的基線數(shù)據(jù)比較

mIASTDF數(shù)值ICC檢驗(yàn)為0.86，觀察者間數(shù)據(jù)一致性較好。3組mIASTDF患者的性別、BMI、吸煙、甘油三酯、尿酸、動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），其他指標(biāo)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），其逆概率加權(quán)后的SMD為 -0.5～0.5，研究變量均衡性良好。加權(quán)前后的基線數(shù)據(jù)（表1、圖2）。

2.2" 逆概率加權(quán)后的3組mIASTDF患者組間差異比較

mIASTDF第2組（0.089～0.317）相對(duì)于第1組（0.01～0.089）在AF發(fā)生腦梗死的可能性無(wú)明顯變化（P=0.584），第3組（0.317～0.690）相對(duì)于第1組（0.01～0.089）在AF發(fā)生腦梗死的可能性下降86%（OR=0.144，95% CI：0.055～0.380，Plt;0.01）。

2.3" mIASTDF與房顫患者發(fā)生腦梗概率繪制加權(quán)RCS曲線

結(jié)果顯示，當(dāng)變化率波動(dòng)在0～0.321時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率趨于平穩(wěn)，超過(guò)這個(gè)臨界點(diǎn)0.321時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)陡坡下降趨勢(shì)。趨勢(shì)性檢驗(yàn)提示趨勢(shì)性檢驗(yàn)方程成立（Plt;0.001）；線性檢驗(yàn)提示mIASTDF組間變化與AF發(fā)生腦梗死的可能性呈非線性變化趨勢(shì)（P=0.032，圖3）。

3" 討論

AF發(fā)生時(shí)，肌纖維蛋白溶解，炎癥因子的釋放導(dǎo)致心房肌肥大，增厚，纖維化，從而使左心房結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，主要表現(xiàn)在左房?jī)?nèi)徑的增大，左房?jī)?nèi)徑增大與腦梗死具有一定的相關(guān)性，尤其與心源性腦梗死關(guān)系密切［11］ 。研究顯示，左房?jī)?nèi)徑每增加10 mm，AF發(fā)生腦梗死的可能性增加1倍以上，且左房纖維化與AF發(fā)生腦梗死的可能性顯著相關(guān)［12］ ，這與本研究結(jié)果相符。通過(guò)對(duì)AF發(fā)生腦梗死的患者臨床資料對(duì)比，無(wú)論是在IPTW前還是IPTW后均可發(fā)現(xiàn)，隨著IASTDT的減低，左心房的內(nèi)徑呈現(xiàn)增大趨勢(shì)，且左房?jī)?nèi)徑在3組不同程度的IASTDT組間對(duì)比具有明顯差異性。當(dāng)左房?jī)?nèi)徑增大時(shí)，房間隔相應(yīng)被延展拉伸，又因心肌纖維化而順應(yīng)性下降，從而表現(xiàn)為房間隔增厚變化率下降。因此本研究將在此基礎(chǔ)上延伸探尋IASTDF與AF發(fā)生腦梗死的可能性是否具有相關(guān)性。

在一些觀察性研究中，研究組和對(duì)照組中的協(xié)變量分布有可能不均衡，存在著一定的混雜影響因素，如果將這些帶有混雜因素的協(xié)變量進(jìn)行均值研究，將會(huì)出現(xiàn)偏倚的研究結(jié)果。IPTW是一種傾向性評(píng)分加權(quán)方法，以所有研究對(duì)象，即研究組和對(duì)照組均作為研究目標(biāo)，通過(guò)傾向加權(quán)使每組研究對(duì)象的協(xié)變量特征分布均與所有研究對(duì)象相似［13］ ，因此該方法能調(diào)整多個(gè)混雜因素的同時(shí)不會(huì)增加研究的分析難度。本研究將mIASTDF按照數(shù)值從小到大的三分位數(shù)進(jìn)行等份劃分，分為3組。在IPTW前通過(guò)基線對(duì)比，得到性別、BMI、吸煙、甘油三酯、尿酸、動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)這6個(gè)因素在3組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余因素的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行IPTW，使SMD維持在-0.5～0.5，即均衡性得到較好的改善。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著IASTDF的增加，AF發(fā)生腦梗死的可能性減低，且3組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此推測(cè)IASTDF在AF發(fā)生腦梗死的可能性方面具有一定的相關(guān)性。本研究將IPTW后的3組IASDTF進(jìn)行了廣義線性擬合，發(fā)現(xiàn)mIASTDF第2組相對(duì)于其第1組在AF發(fā)生腦梗死的可能性無(wú)明顯變化，mIASTDF第3組相對(duì)于其第1組在AF發(fā)生腦梗死的可能性下降86%，說(shuō)明兩者之間的變化趨勢(shì)可能呈非線性關(guān)系，因此本研究通過(guò)加權(quán)分析方程進(jìn)一步了解這兩者之間的深度關(guān)系。加權(quán)分析方程發(fā)現(xiàn)，mIASTDF=0.321是AF發(fā)生腦梗死風(fēng)險(xiǎn)性高低的臨界點(diǎn)。本研究首次發(fā)現(xiàn)了mIASTDF大于0，即房間隔隨心動(dòng)周期厚度發(fā)生改變時(shí)，AF發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)性即可能產(chǎn)生，且當(dāng)mIASTDF在0～0.321時(shí)，AF發(fā)生腦梗死有較高的風(fēng)險(xiǎn)性，推測(cè)炎癥在其病生學(xué)機(jī)制中可能是一個(gè)重要環(huán)節(jié)：當(dāng)心臟受到急性或慢性損傷時(shí)，免疫系統(tǒng)激活，產(chǎn)生各種炎癥因子，激活心肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致心肌膠原數(shù)量增加，增強(qiáng)膠原關(guān)聯(lián)性，最終使得心房肌纖維化從而僵硬度增加［14-18］ 。有研究證明，AF患者中存在著大量的炎癥因子，包括腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等［19］ ，這些炎癥因子損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，活化了血小板和激活了凝血因子增加了心房?jī)?nèi)，特別是左房?jī)?nèi)血栓形成的幾率，左房?jī)?nèi)血栓的脫落將會(huì)造成腦梗死的發(fā)生［20］ 。發(fā)生腦梗死時(shí)，大腦血流出現(xiàn)低灌注狀態(tài)，大腦中動(dòng)脈的二氧化碳反應(yīng)力下降，腦血管缺氧，腦組織損傷后立即引發(fā)了炎癥瀑布反應(yīng)，氧化應(yīng)激、血腦屏障被破壞、血管內(nèi)皮受損繼發(fā)血小板聚集［21-25］ ，血小板被激活后通過(guò)黏附、聚集、脫粒作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)炎癥因子產(chǎn)生、淋巴細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)一步促使血栓形成［26-27］ 。血栓形成的過(guò)程中，由于血管內(nèi)皮炎癥因子的激活，所以加速了心肌纖維化［28］ 。由此可見(jiàn)AF發(fā)生腦梗死時(shí)，在炎癥的催化促使下，心房肌發(fā)生纖維化、僵硬化，表現(xiàn)在本研究結(jié)果中的IASTDF減低甚至增厚變化不明顯。本研究關(guān)于炎癥這一病生機(jī)制的推測(cè)與既往研究［29］ 一致。當(dāng)mIASTDFgt;0.321時(shí)，AF發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)性呈現(xiàn)逐漸下降趨勢(shì)，本研究認(rèn)為這可能與一些生理機(jī)制相關(guān)：在健康人群完整規(guī)律的心動(dòng)周期中，肺靜脈及腔靜脈的血液進(jìn)入心房從而進(jìn)入左、右心室再進(jìn)入體、肺循環(huán)，因此，左、右心房具有儲(chǔ)存功能，管道功能和泵血功能三大功能［30］ ，正常情況下，當(dāng)心房發(fā)揮儲(chǔ)存功能時(shí)，心房容積擴(kuò)大，心房肌纖維被拉伸，根據(jù)Frank-starling定律，心房肌收縮力相應(yīng)增加，從而增強(qiáng)心房的管道和泵血功能，維持左室的血液充盈［31］ ，即能產(chǎn)生較高的IASTDF，心房?jī)?nèi)的血液被加速排空，從而防止血栓形成，減少栓塞事件的發(fā)生。

綜上所述，IASTDF是易獲得的指標(biāo)，在AF患者發(fā)生腦梗死風(fēng)險(xiǎn)性評(píng)估方面有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，該指標(biāo)重復(fù)性較好，通過(guò)觀測(cè)該指標(biāo)能較好的指導(dǎo)臨床的判斷和治療方向，定期測(cè)量及監(jiān)測(cè)其變化，可以輔助臨床跟進(jìn)治療效果，并在必要時(shí)更新治療方案。但本研究仍存在一定的局限性：本研究為回顧性研究，存在一定選擇偏倚，盡管均衡了大部分協(xié)變量，但可能無(wú)法調(diào)整一些潛在影響混雜因素；目前關(guān)于房間隔的研究較少，可參考文獻(xiàn)數(shù)量較少，部分佐證觀點(diǎn)可能存在偏差。未來(lái)應(yīng)盡可能與其他影像技術(shù)相結(jié)合，讓數(shù)據(jù)呈現(xiàn)更優(yōu)的效果。

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（編輯：熊一凡）