雙能量CT定量參數聯合CT征象預測中晚期肺腺癌表皮生長因子受體基因突變

摘要：目的" 探究中晚期肺腺癌患者的雙能量CT定量參數聯合CT征象、臨床特征與表皮生長因子受體（EGFR）基因突變的相關性，預測中晚期肺腺癌EGFR基因的突變情況。方法" 回顧性收集鹽城市第一人民醫院2022年1月～2023年6月經病理學（纖維支氣管鏡、淋巴結、經皮肺穿刺）活檢確診的172例中晚期肺腺癌（臨床分期Ⅲ～Ⅳ期）。采集患者的一般臨床特征、CT征象及雙能量CT（DECT）參數。根據EGFR基因檢測結果分為陽性組和陰性組，采用獨立樣本t檢驗或秩和檢驗分析比較組間的差異，對有統計學意義的參數，逐步建立基于臨床特征、常規CT征象、DECT定量參數及聯合的二元Logistic 回歸模型，評價聯合模型預測效能。結果" 172例肺腺癌患者EGFR基因表達陽性者80例，陰性者92例。動脈期IC、NIC、斜率K40-100 keV及靜脈期IC在兩組之間的差異有統計學意義（Plt;0.001）；空氣支氣管征及胸膜牽拉征在兩組之間的差異有統計學意義（Plt;0.05）；單因素Logistic回歸顯示動脈期IC、NIC、斜率K40-100 keV、靜脈期IC、空氣支氣管征、胸膜牽拉征與EGFR基因突變相關；DECT聯合參數模型Model1、DECT模型聯合臨床特征模型Model2、DECT模型聯合臨床特征及CT征象模型Model3的ROC曲線下面積分別為0.746（敏感度63.75%，特異度92.39%）、0.787（敏感度65.00%，特異度91.30%）、0.819（敏感度77.50%，特異度82.61%）。經DeLong檢驗，3個模型曲線下面積的差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論" 聯合臨床特征、CT征象的DECT模型能有效預測中晚期肺腺癌患者EGFR突變，且優于單一模型。

關鍵詞：表皮因子生長受體；雙能量CT；肺腺癌；基因突變；預測模型

Dual?energy CT quantitative parameters combined with CT signs in predicting epidermal growth factor receptor gene mutation in advanced lung adenocarcinoma

YU Lei1， 3， CHEN Wang1， SUN Qian2， JIAO Zhiyun3

1Department of Medical Imaging， 2Department of Respiratory， Yancheng No.1 People's Hospital， Affiliated Hospital of Medical School， Nanjing University， Yancheng 224000， China; 3Department of Medical Imaging， Affiliated Hospital of Yangzhou University， Yangzhou 225000， China

Abstract： Objective To explore the correlation between the quantitative parameters of dual-energy CT combined with CT signs， clinical characteristics and epidermal growth factor receptor （EGFR） gene mutations in patients with advanced lung adenocarcinoma， and to predict the mutation in patients with advanced lung adenocarcinoma. Methods A retrospective collection was performed for 172 cases of advanced lung adenocarcinoma （clinical stage III～IV） diagnosed by pathology （fiber bronchoscopy， lymph node， percutaneous lung puncture） biopsy in the First People's Hospital of Yancheng City from January 2022 to June 2023. The patient's general clinical features， CT signs， and dual-energy CT （DECT） parameters were collected. According to the results of EGFR gene testing， they were divided into positive group and negative group. The independent samples t-test or rank-sum test were used to analyze the differences between the groups， and a binary logistic regression model based on clinical characteristics， conventional CT signs， DECT quantitative parameters and combination was gradually established for statistically significant parameters， and the prediction performance of the combined model was evaluated. Results A total of 172 patients with lung adenocarcinoma during the study period were identified， including 80 positive for EGFR gene expression patients and 92 negative patients. There were significant differences in IC， NIC， slope K40-100kev in arterial phase and IC in venous phase between the two groups （Plt;0.001）; There were significant differences in air bronchogram sign and pleural traction sign between the two EGFR groups （Plt;0.05）; Univariate logistic regression analysis showed that arterial phase IC， NIC， slope K40-100 keV， venous phase IC， air bronchogram sign， and pleural traction sign were associated with EGFR gene mutations. The AUC for the DECT model， the DECT model combined with clinical characteristics， and the DECT model combined with clinical characteristics and CT signs were 0.746 （sensitivity 63.75%， specificity 92.39%）， 0.787 （sensitivity 65.00%， specificity 91.30%）， and 0.819 （sensitivity 77.50%， specificity 82.61%）， respectively. According to the DeLong test， there was no significant difference in AUC among the three models （Pgt;0.05）. Conclusion The combined DECT model， incorporating clinical characteristics and CT signs， effectively predicts EGFR mutations and performs better than the single model in patients with advanced-stage lung adenocarcinoma.

Keywords：epidermal factor growth receptor; dual-energy CT; adenocarcinoma of the lung; gene mutation; prediction model

表皮生長因子受體（EGFR）突變型非小細胞肺癌是一種獨特的肺癌亞型，約占肺腺癌的一半［1］ ，EGFR相關的酪氨酸激酶抑制劑作為敏感突變患者臨床一線用藥，療效明顯高于未突變患者，故明確EGFR突變狀態是治療關鍵。由于有創、組織樣本量不足、經濟等多重因素使得真實世界中EGFR突變檢出明顯受限［2］ 。CT作為肺癌診斷、分期及療效評估最常用的手段，經濟且無創。既往研究表明CT征象與EGFR表達存在一定相關性，可能過于依賴研究者的主觀性使得部分結論不一［3-5］ 。雙能量CT（DECT）可以通過特定的雙能掃描及圖像后處理技術對病變進行客觀的多參數、定量分析［6］ ，在鑒別分子分型方面已取得一定進展［7-10］ ，其中部分研究僅納入單一DECT定量特征評價與EGFR突變狀態的相關性［7-9］ ，或在DECT定量特征基礎上聯合臨床、腫瘤指標進行預測［10］ ，但均未評估DECT定量參數與CT征象相結合建立模型能否提高EGFR突變狀態的預測效能。本文擬通過DECT定量參數與常規CT征象相結合建立組合模型，探討在預測EGFR基因突變方面的應用價值，并評估其與單一DECT定量參數、DECT定量參數聯合臨床特征模型之間診斷效能的差異；既往研究CT機型高能管電壓均為140 kV，本研究擬通過應用SOMATOM Force CT掃描，其管電壓（90 kV、150 kV）高于傳統設備，可以增加能量差，減少能譜重疊，更有利于實現物質分離。現報道如下。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

回顧性收集鹽城市第一人民醫院2022年1月～2023年6月經病理學（纖維支氣管鏡、淋巴結、經皮肺穿刺）活檢確診的172例中晚期肺腺癌（臨床分期Ⅲ～Ⅳ期）患者的臨床基本信息及DECT檢查資料，其中男78例，女94例，年齡45～83（66.93±8.88）歲。臨床分期Ⅲ期患者52例，Ⅳ期患者120例。

納入標準：未經任何抗腫瘤治療前行DECT檢測并在我院影像歸檔和通信系統（PACS）中可獲得CT薄層圖像的患者；病灶內無影響測量的空洞及不張；DECT檢查與取得病理結果之間少于1月；病理組織行EGFR檢測與患者行DECT檢查時間間隔小于2周；確認患者病例資料完整，且均經病理證實，為中晚期肺腺癌。無合并其它腫瘤病史。排除標準：病理組織未行EGFR基因檢測或其它臨床資料不完整；圖像質量差或腫瘤邊界不清，存在肺不張或肺實變無法測量者；轉移性腺癌；檢測之前接受過抗腫瘤治療或合并其它腫瘤病史。共收集197例患者，排除8例病灶伴肺不張且邊界不清無法測量，6例合并其它惡性腫瘤或既往有惡性腫瘤病史，6例活檢組織樣本較小無法行EGFR檢測，5例DECT資料不完整，余172例納入本次研究。本研究采用第8版國際肺癌TNM分期標準分類［11］ 確定分期。

本研究納入患者的臨床資料包括性別、年齡、吸煙史、病理學組織類型和TNM分期等信息。本研究通過鹽城市第一人民醫院倫理委員會許可（倫理審批號：2024-K-101）。

1.2" "檢測方法及圖像采集、處理

1.2.1" EGFR基因突變檢測結果收集" "所有患者組織標本送上海允英醫學檢驗所檢測。通過目標區域探針捕獲和二代高通量測序技術（NGS）法檢測18～21號外顯子。根據EGFR基因檢測結果分為陽性組和陰性組。

1.2.2" DECT圖像采集" 采用Siemens DECT（SOMATOM Definition Force）行胸部動脈期、靜脈期增強掃描，患者取仰臥位，深吸氣末掃描，掃描范圍肺尖至肺底。采用Ulrich高壓注射器經右肘靜脈注射對比劑碘佛醇（350 mgI/mL），注射劑量為1 mL/kg，流率為2.5 mL/s，注射后以3.0 mL/s的流率沖洗30 mL生理鹽水，減少靜脈內對比劑殘留，降低偽影。X線球管旋轉時間為0.25 s，探測器準直192×0.6 mm，螺距1.0，重組層厚1.0 mm，層距1.0 mm，卷積核Qr40。應用對比劑團注跟蹤技術，將感興趣區（ROI）設在降主動脈近端，觸發閾值為100 HU，達閾值自動掃描，掃描時間60～70 s，自動獲取90 kV、150 kV圖像，ROI雙能量成分選擇0.6，自動生成120 kV混合能量圖像。將層厚1.0 mm的薄層圖像傳至Syngo. VIA后處理工作站。

1.2.3" DECT定量參數測量與處理" "由2位具有12年以上影像診斷經驗醫生以隨機順序獨立測量所有病例圖像的ROI，定義兩者測量結果差值lt;10%為無差異，取兩者測量平均值作為結果，反之則視為差異過大，由第3位具有20年影像診斷經驗的醫師幫助建立共識。

將Sn 90 kV、150 kV圖像導入雙能量后處理工作站（Syngo.via VB10，Dual Energy，Siemens），選擇mono+模式得到病灶40～190 keV間隔為10 keV的虛擬單能量CT值；選擇VNC模式得到碘圖成像，對動靜脈期病灶最大層面及其相應層面進行數據測量，ROI的選擇盡量選擇病灶的實性區域，大小約為實性成分面積1/2及以上，避開病灶的邊緣、空洞、鈣化、偽影及強化的大血管等，測量所選層面及上、下兩層，所有數值測量3次取平均值，兩期ROI位置要求保持高度一致。

需測量的相關數據：測量動脈期、靜脈期碘濃度（IC），計算標準化碘濃度（NIC），計算公式為：NIC= IC病灶/ IC同層主動脈 ×100%［12］ ；計算40～100 keV動、靜脈期能譜曲線斜率（K），K40-100keV =（CT40 keV– CT100 keV）/60，公式中CT40 keV表示40 keV單能圖上ROI對應的CT值， CT100 keV表示100 keV單能圖上ROI對應的CT值。

1.2.4" 常規CT征象評估" "收集172例中晚期肺腺癌患者CT征象，包括病變類型、病灶大小、分葉、毛刺、壞死、空洞、鈣化、空氣支氣管征、血管集束征、胸膜牽拉征、肺氣腫、胸腔積液、縱隔淋巴結腫大、胸膜轉移、肺轉移、遠處轉移等16項特征，參考Fleischner學會胸腔成像術語表（2024）［13］ ，其中病灶大小測量腫瘤二維最長徑，以及與最長徑垂直的最大短徑，取二者平均值作為腫瘤的大小用于分析。將高低千伏層厚1.0 mm薄層圖像導入后處理工作站Syngo VIA，選擇MM Reading模式，調取120 kV混合能量圖像，由2位具有12年以上胸部放射診斷經驗的醫師在肺窗（窗寬-400 Hu，窗位1500 Hu）；縱隔窗（窗寬40 Hu，窗位400 Hu）的軸位及多平面重組上完成，以隨機順序進行雙盲分析，如有不同意見，由第3位具20年影像診斷經驗醫生幫助建立共識。

1.2.5" 模型建立" "將組間有統計學差異的臨床特征、CT征象、雙能量參數納入單因素Logistic回歸分析中，以評估各因素對中晚期肺腺癌EGFR基因突變的預測能力，并計算OR及95% CI。DECT聯合參數建立Logistic回歸模型Model1，DECT聯合參數-臨床特征建立模型Model2，聯合DECT定量參數、臨床特征及CT征象建立模型Model3，并計算各模型的曲線下面積（AUC）、敏感度、特異度。

1.3" 統計學分析

采用SPSS26.0統計分析軟件對所采集原始數據進行統計學處理。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗各計量資料（動靜脈期IC、NIC及能譜曲線斜率K40-100 keV）是否符合正態分布，正態分布的數據以均數±標準差表示，組間差異的比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的數據以中位數（四分位間距）表示，組間差異的比較采用秩和檢驗；計數資料（臨床特征、CT征象）以n（%）表示，組間差異的比較采用χ2檢驗。使用AUC、敏感度及特異度評估模型的診斷效能，并使用精確概率法計算各自的95% CI。采用Delong檢驗比較各AUC間的差異。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" EGFR基因突變狀態

172例患者中，EGFR基因表達陽性者80例，其中男29例，女51例；外顯子19和21突變最常見（約91.25%），外顯子18～21分別占比3.75%（3/80）、43.75%（35/80）、3.75% （3/80）、47.50%（38/80），其它少見突變1例。EGFR基因表達陰性者92例，其中男49例，女43例。

2.2" 臨床特征與EGFR基因突變的關系

EGFR女性的發生率（63.75%）高于男性（31.25%）。兩組性別和吸煙史的差異有統計學意義（P=0.025、0.039），年齡差異無統計學意義（P=0.077，表1）。

2.3" DECT定量參數與EGFR基因突變的關系

EGFR陽性組動脈期IC、NIC、斜率K40-100keV值及靜脈期IC高于陰性組（Plt;0.001），靜脈期NIC、斜率K40-100keV與陰性組的差異無統計學意義（Pgt;0.05，表2、圖1～2）。

2.4" CT征象與EGFR基因突變的關系

172例肺腺癌患者中，EGFR陽性組腫瘤直徑比陰性組略小，且周圍型、毛刺征、分葉征、支氣管充氣征、胸膜牽拉征、壞死、鈣化、胸腔積液、縱隔淋巴結腫大、空洞、胸膜轉移的肺腺癌EGFR突變率較高，血管集束征、肺氣腫、肺轉移、遠處轉移的肺腺癌EGFR突變率較低。

空氣支氣管征及胸膜牽拉征在兩組間差異有統計學意義（Plt;0.05），腫瘤大小，病變類型、毛刺征、分葉征、壞死、空洞、鈣化、血管集束征、肺氣腫、胸腔積液、縱隔淋巴結腫大、胸膜轉移、肺轉移、遠處轉移在兩組間的差異無統計學意義（Pgt;0.05，表3、圖3～4）。

2.5" 模型分析

分析雙能量參數中有統計學意義的單因素，即動脈期及靜脈期IC、動脈期NIC及動脈期K40-100keV值。ROC曲線顯示，上述指標的AUC分別為0.683、0.674、0.688、0.704，敏感度分別為57.50%、50%、57.50%、63.75%，特異度分別為91.30%、85.87%、91.30%、95.65%，聯合參數建立Logistic回歸模型 Model1的曲線下面積大于其他單個參數模型的曲線下面積，即聯合參數預測晚期肺腺癌EGFR基因表達的效能大于單個參數，其曲線下面積為0.746，敏感度為63.75%，特異度為92.39%。由于性別和吸煙史在EGFR兩組間的差異有統計學意義，將其納入模型，Model1聯合臨床特征得到Model2曲線下面積為0.787，敏感度為65.00%，特異度為91.30%，較單純聯合參數模型預測效能稍高。模型Model2聯合CT征象（空氣支氣管征、胸膜牽拉征）建立Model3的曲線下面積為0.819，敏感度為77.50%，特異度為82.61%（表5、圖5）。

各模型混淆矩陣圖示Model1的準確率為76.16%，Model2的準確率為77.91%，Model3的準確率為80.81%（圖6）。

3" 討論

肺癌影像表現源于病理生理及一些分子的微觀特征改變［14］ ，基因突變可促使細胞增殖和血管生成，一定程度上影響了腫瘤的生物學行為及血供，已有研究證明DECT定量參數可以間接反映腫瘤血供及增殖活性［15］ ，碘濃度可以評估血供情況，能譜曲線斜率對腫瘤內部有較好的同源性判斷，單能量成像可以增加不同組織之間的對比度［16］ ，并且能更全面評價腫瘤的異質性。因此需不斷探索建立影像與基因、分子特征、組織病理之間的連接，以彌補臨床實踐中EGFR基因突變檢出不足的缺陷。

亞洲肺腺癌患者EGFR突變率約為50%［17］ ，本研究中EGFR基因突變率為46.51%，其中19外顯子缺失突變和21外顯子L858R突變占90%以上，與既往研究結果相當。有學者對525例肺腺癌患者EGFR突變狀態與CT征象進行研究，EGFR突變陽性患者中不吸煙、女性患者更多見［4］ ；一項針對晚期肺腺癌的研究也發現女性、非吸煙患者更容易發生EGFR突變［18］ 。本研究結果顯示年齡的組間差異無統計學意義。

EGFR陽性組動脈期IC、NIC及靜脈期IC值高于EGFR陰性組，組間差異有統計學意義，表明EGFR陽性組有比較豐富的血供，這與既往研究［10］ 結果相符，EGFR在腫瘤發生、發展中起重要作用，促進細胞增殖及血管生成。有研究表明刺激或抑制EGFR表達會引起腫瘤血管生成差異［5］ ，EGFR突變后可促進細胞VEGF分泌［19］ ，從而使腫瘤的新生血管增多，代表腫瘤血容量的NIC增加。有研究通過對98例肺腺癌EGFR突變狀態與能譜參數分析顯示，EGFR突變組動脈期NIC及能譜曲線斜率K均高于野生組［20］ ，這與本研究結果一致。造影劑中碘進入血液后經掃描-采集-后處理軟件分析處理后得到的IC可以客觀精準反映病灶血供，且受其它因素影響較小，NIC是腫瘤IC與同層面主動脈IC的比值，在造影劑的劑量、注射流速和循環層面上最大限度減少了個體差異。

除IC、NIC外，動脈期的能譜曲線斜率K40-100keV值在兩組間的差異有統計學意義，靜脈期組間差異雖無統計學意義，但陽性組的值較高，這與既往研究［7］ 一致。組織CT值隨X線光子能量變化的曲線稱為能譜曲線，其變化情況由斜率體現，不同的化學成分和組織結構具有不同的能譜曲線［21］ 。單能量水平越高，其CT值越小，100 keV以后CT值降低幅度明顯減小，斜率變化平緩，因此選取40～100 keV段有顯著變化區域能譜曲線計算其斜率用于研究。

常規CT征象方面，空氣支氣管征在EGFR在2組間差異有統計學意義，與既往研究［22-24］ 結果相近，均表明空氣支氣管征與EGFR突變有關，癌細胞沿肺泡貼壁生長，不易破壞支氣管結構而形成保留支氣管形態的含氣影，在鱗屑型生長為主的肺腺癌中較多見；也有研究表明EGFR基因突變多見于以鱗屑型生長的肺腺癌，由此推斷空氣支氣管征可以預測EGFR基因突變狀態［25］ ；而有研究［26-27］ 持不同觀點，造成這一結果的原因可能與后者判斷標準及樣本量大小不同有關。本研究發現胸膜凹陷征與EGFR突變呈正相關，與既往大多數研究［23， 24， 27， 28］ 結果一致，但是目前尚沒有研究可以證實胸膜牽拉的機制與EGFR突變有實質上的關聯，未來有待更多中心、更大樣本量支持。

惡性腫瘤倍增速度較快，中心易缺血產生壞死，壞死物由支氣管排出形成空洞。本研究發現EGFR突變陽性者更易發生壞死、空洞，EGFR突變雖可促進腫瘤內血管生成，但新生腫瘤血管內皮化不良，血管扭曲變形，成熟度較差，常因中心供血不足而產生壞死，與既往研究［29］ 結果相近，推測原因可能由于樣本量較少，造成選擇偏倚。存在毛刺征、分葉征的病例中，突變陽性所占比例更高，分葉、毛刺都是腫瘤惡性生物學行為表現，可能與EGFR突變陽性有關，但本研究顯示兩組間差異無統計學意義，不能充分說明毛刺、分葉與EGFR突變的關系，可能由于判定標準主觀性、單中心小樣本數據偏倚較大，未來期待影像組學能更加客觀地提取定性-定量特征精準分析。

有研究發現EGFR突變陽性組腫瘤直徑小于陰性組［24， 29］ ，本研究也得出了一致的結果，但組間差異無統計學意義，可能由于樣本量比較局限所致。血管集束征，陽性患者比陰性患者占比稍低，與既往研究［30， 31］ 認為血管集束征與EGFR突變狀態有關的結果不符，推斷可能由于納入中晚期患者，病灶較大，血管集束征部分顯示不明顯。縱隔淋巴結腫大在EGFR陽性組中的發生率較陰性組稍高，與既往研究［32］ 結果接近，提示EGFR在肺腺癌的高表達可能會促進淋巴結的轉移。伴有肺氣腫背景患者的EGFR突變率稍低，也有學者認為EGFR基因突變與肺氣腫呈負相關，即存在肺氣腫時，肺癌不易發生EGFR基因突變［23］ 。本研究中胸膜轉移特征有較高的EGFR陽性突變率，雖然在組間差異無統計學意義，但仍提示這類患者可能從EGFR相關的酪氨酸激酶抑制劑靶向治療中獲益。

與DECT定量參數模型相比，聯合一般臨床資料、CT征象的模型預測EGFR基因突變的效能有所提高，AUC值由0.746提升至0.787，再到0.819，證實了DECT定量參數聯合CT征象輔助預測EGFR基因突變的價值。

本研究存在一些局限性：數據來自單中心，入組樣本量較小，缺乏外部隊列對照；未分析EGFR突變亞型與DECT定量參數及CT征象之間的關系；隨訪時間較短，未納入預后隨訪數據，無法得出EGFR基因突變狀態與預后之間關系。這也為今后研究指明了方向，未來期待多中心、更大樣本量進一步研究，將在后續的研究中彌補上述不足，進一步探討中晚期肺腺癌的DECT定量參數、CT征象與EGFR基因突變狀態及預后之間的相關性。

綜上所述，DECT定量參數聯合CT征象及臨床特征構建的組合模型在預測中晚期肺腺癌EGFR基因突變方面具有較高的預測效能，對指導肺腺癌個體化精準治療具有重要意義。

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（編輯：熊一凡）