基于多參數磁共振的影像組學模型預測前列腺癌Ki67的表達

摘要：目的" 基于多參數磁共振建立影像組學模型預測前列腺癌Ki67的表達。方法" 回顧性分析我院2020年12月1日～2023年6月30日經病理證實、磁共振數據完成的PCa患者176例，按照7：3的比例分配到訓練組（n=140）及驗證組（n=36）。從PACS工作站中導出患者T2加權成像、T2加權脂肪抑制成像、小視野擴散加權成像、表觀擴散系數的DICOM圖像，在4個序列圖像中勾畫出病變區域的三維感興趣區，并提取其中的影像組學特征，使用Spearman相關系數和LASSO回歸對特征進行降維和選擇，利用篩選出的組學特征建立影像組學模型。利用繪制ROC曲線并計算曲線下面積（AUC），闡述模型的診斷意義，并通過驗證組對診斷效能施行驗證。結果" 共提取1834個影像組學特征，最終篩選得到20個組學特征與Ki67表達狀態相關。在互相獨立創建的8個影像組學模型中，分別為邏輯回歸、支持向量機、K-近鄰、隨機森林、極度隨機樹、極致梯度提升、輕量級梯度提升機和多層感知機，此中輕量級梯度提升機模型效益最優，訓練組的AUC值為0.948（95% CI：0.913～0.982），測試組的AUC值為0.832（95% CI：0.698～0.967）。結論" 基于多參數磁共振構建的影像組學模型可以預測Ki67表達狀況，且輕量級梯度提升機模型最好。

關鍵詞：前列腺癌；影像組學；多參數磁共振成像；Ki67；小視野擴散加權成像

Prediction of Ki67 expression in prostate cancer by radiomics models based on multiparameter magnetic resonance imaging

ZHAI Chengfeng1， 2， HE Yongsheng2， QI Xuan2， YANG Hongkai2， YANG Xin1， 2

1The Fifth Clinical Medical College of Anhui Medical University， Ma'anshan Clinical College， Anhui Medical University， Ma'anshan 243000， China; 2 Department of Imaging， Ma'anshan People's Hospital， Ma'anshan 243000， China

Abstract： Objective To establish a radiomics model to predict Ki67 expression of prostate cancer on multiparameter magnetic resonance imaging（mp?MRI）. Methods A total of 176 prostate cancer patients confirmed by postoperative pathology in our hospital from December 1， 2020 to June 30， 2023 with complete magnetic resonance date were rest retrospectively analyzed，and the patients were divided to the training group （n=140） and validation group （n=36） in a 7：3 ratio. The DICOM images of patients T2?weighted imaging （T2WI）， fat?suppression T2?weighted imaging （FS?T2WI）， zoomed imaging technique with parallel transmission diffusion weighted imaging （ZOOMit-DWI）， the apparent diffusion coefficient （ADC） were exported from the PACS workstation ， the three?dimension volume region of interest of the tumor was manually delineated on the four sequential images， and radiomics features were extracted， and the Spearman correlation analysis and LASSO analysis were used to single out the most valuable radiomic features. The radiomics models were built using the radiomics features The diagnostic value of the model was analyzed by using ROC curve and calculating the AUC， and the diagnostic efficacy was verified in the validation group. Results A total of 1834 radiomics features were extracted from T2WI， FS-T2WI， ZOOMit-DWI， ADC and 20 features were selected ，which were related to Ki67 status. Among the eight radiomics models established for Logistic Regression， Support Vector Machine， K?Nearest Neighbor， RandomForest， ExtraTrees， eXtreme Gradient Boosting， Light Gradient Boosting Machine， Multilayer Perceptron， The Light Gradient Boosting Machine model was optimal with an AUC of 0.948 （95%CI： 0.913?0.982） in the training group and an AUC of the test group of 0.832 （95%CI： 0.698?0.967）. Conclusion The radiomics models based on mp?MRI can noninvasively predict the expression of Ki67 ， and the LightGBM model is the best.

Keywords： prostate cancer; radiomics; multiparameter magnetic resonance imaging; Ki67; zoomed imaging technique with parallel transmission diffusion weighted imaging

前列腺癌（PCa）是男性中診斷出的第二大實體器官癌，僅次于肺癌，即使在多模式治療之后，PCa在很大程度上無法治愈［1-2］。PCa主要診斷工具為前列腺特異性抗原（PSA）、GLEASON評分、以及影像學檢查，其中MRI在PCa的檢測中起著至關重要的作用［3-4］。多參數磁共振（mp-MRI）提供了比標準MRI掃描更詳細的前列腺圖像，其最明確的指征是PSA水平升高、活檢陰性，以及存在其他結果支持其用于主動監測和非活檢患者［4］。Ki67是一種增殖細胞的標志物，可在細胞周期的活躍期檢測到，已有研究證明Ki67不僅可以作為鑒別良惡性前列腺病變的指標，甚至可以反應PCa的惡性程度，預測患者的預后情況，隨著Ki67表達強度的增加，PCa患者的預后就越差［5-6］。現有Ki67檢測方式基本是通過有創病理活檢實現，而MRI作為一種無創檢查，近兩年也有不少研究以MRI為基礎，利用影像組學模型預測Ki67表達［7-10］。相比于普通MRI，mp-MRI能提供更詳細、更豐富的信息。但是利用mp-MRI預測PCa Ki67表達的價值在國內研究中并未得到具體驗證。本研究基于T2加權成像（T2WI）、T2加權脂肪抑制成像（FS-T2WI）、小視野擴散加權成像（ZOOMit-DWI）、表觀擴散系數（ADC）4個掃描序列預測Ki67的表達，使用ZOOMit-DWI，相比于傳統彌散加權成像能夠減少圖像失真并改善脂肪飽和度，能更好的表現前列腺病灶［11］。本研究旨在預測PCa患者的預后，為臨床醫學提供支持。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

回顧性分析馬鞍山市人民醫院2020年12月1日～2023年6月30日經穿刺活檢或手術病理證實的176例PCa患者的臨床、影像資料，將患者按7：3的比例隨機分配至訓練組（n=140）和驗證組（n=36），訓練組患者年齡為73.6±9.1歲，PSA為60.76±92.12 ng/mL；測試組患者年齡72.2±8.7歲，PSA為70.67±120.66 ng/mL。納入標準：病理檢查證明為PCa；經免疫組化證明表達Ki67；術前于同一MR掃描儀上行前列腺mp-MRI檢查；有完整的臨床及MRI資料。排除標準：在進行MRI檢查前行放療、化療或手術治療；臨床及MRI資料丟失、遺漏，MRI圖像質量差無法進行病灶勾勒。本研究已通過馬鞍山人民醫院倫理委員會審查批件，審批號：醫學倫申（2021）第006-008號。

1.2" 掃描方法

采用Siemens MANGETO Prisma 3.0T超導型磁共振，檢查前囑受檢者呈仰臥位，采用18通道體部線圈進行掃描。掃描包含橫斷面T2WI和多b值DWI序列，T2WI參數：FOV 200 mm×200 mm，TR 6980 ms，TE 104 mm，層厚3 mm，層數23層。FS-T2WI參數：FOV 200 mm×200 mm，TR 6980 ms，TE 104 mm，層厚3 mm，層數23層。ZOOMit-DWI參數：FOV 220 mm×220 mm，TR 4000 ms，TE 65 ms，層厚3 mm，體素尺寸0.9 mm×0.9 mm×3 mm，層厚3 mm，層數23層，帶寬為1750，b值為0、50、100、200、500、1000、1500、2000和2500 s/mm2，ADC使用b=1500 s/mm2的“高b值生成”［12］。

1.3" 圖像分析

由2位分別具有5年和15年工作經驗的放射科醫師在雙盲情況下進行PCa病灶的分割，先由醫師1結合T2WI、FS-T2WI、ZOOMit-DWI圖像，在ADC上進行三維感興趣區的逐層手動勾畫，選取腫瘤最大層面，沿病灶邊緣手動勾畫ROI，盡量避開出血、囊變和壞死等區域（圖1），再由醫師2進行驗證。在雙方意見不同的情況下，由另一位具有15年以上工作經驗的放射科醫師進行定奪。

1.4" 影像組學分析

ROI勾畫：通過PACS工作站中導出DICOM圖像，后導入處理工作站（Siemens Syngo.via），使用ITK-SNAP軟件（http：/www.itksnao.org/pmwiki/pmwiki.php）在ADC圖像上進行病灶ROI的勾畫。

特征提取：所有影像特征都通過PyradiRadiomic（http：//pyradiRadiomic.readthedocs.io）。特征可以分為3組：幾何圖形特征（描述了腫瘤的在三維空間的圖形特征）；強度特征（描述了腫瘤內體素強度的一級統計分布）；紋理特征（描述了模式，或強度的二階和高階空間分布）。本文采用幾種不同的方法提取紋理特征，包括灰度共現矩陣（GLCM）、灰度運行長度矩陣（GLRLM）、灰度大小區域矩陣（GLSZM）和鄰域灰度差分矩陣（NGTDM）方法。

模型篩選和建立：將176例病例按7：3的比例隨機分為訓練組和驗證組，對于可重復性高的特征，使用Spearman相關系數計算特征之間的相關性，保留任意兩個特征之間相關系數大于0.9的特征之一。為了最大程度地保留描述特征的能力，采用貪婪遞歸刪除策略進行特征過濾，即每次刪除當前集中冗余度最大的特征。最終保留了20個特性，放射性組學特征的P值lt;0.05。并分別創立8個獨立的影像組學模型。包括邏輯回歸（LR）、支持向量機（SVM）、K-近鄰（KNN）、隨機森林、極度隨機樹（ExtraTrees）、極致梯度提升（XGBoost）、輕量級梯度提升機（LightGBM）和多層感知機（MLP），并計算出每個模型在驗證組中的繪制ROC曲線。

1.5" Ki67檢測

所有患者在MRI檢查后3月內接受經超聲引導下活檢或手術。所有前列腺實質組織樣品的Ki67表達。為了確定Ki67的免疫組織化學評價標準，計算3個熱點（增殖最強烈的區域）中染色細胞的百分比，并取平均值。當有多個腫瘤時，取最大值。根據病理結果將數據分為2個亞組：Ki67將患者分為高表達組（≥10%）和低表達組（lt;10%）［8］。訓練組中Ki67高表達組52例，低表達組88例；驗證組中Ki67高表達組14例，低表達組22例。

1.6" 統計學分析

使用R4.2.1軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；所有放射性特征進行了Mann-Whitney聯合檢驗統計檢驗和特征篩選。采用曲線下面積（AUC）分析各模型的診斷效能。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" 一般資料與病理資料

訓練組中高表達組和低表達組間的年齡差異有統計學意義（P=0.02），驗證組中高表達組和低表達組間的年齡差異無統計學意義（Pgt;0.05），訓練組和驗證組中高表達組和低表達組間的PSA差異均無統計學意義（Pgt;0.05，表1）。

2.2" 影像組學模型

2.2.1" 影像組學特征的選擇" "通過PyradiRadiomic從T2WI、FS-T2WI、ZOOMit-DWI、ADC 4個序列中共提取提取1834個特征（ICC≥0.75），共7個類別（圖2）。經過LASSO邏輯回歸、10倍交叉驗證、MSE逐步降維，去除冗余特征，最后篩選出其中coefgt;0的特征共20個（圖3）。

2.2.2" 影像組學模型建立和比較" "本研究8個影像組學模型中，驗證組中的AUC值分別為0.748（95%CI：0.580～0.917）、0.678（95% CI：0.495～0.861）、0.619（95%CI：0.425～0.813）、0.764（95%CI：0.592～0.936）、0.607（95%CI：0.417～0.796）、0.734（95% CI：0.564～0.904）、0.832（95%CI：0.698～0.967）、0.748（95%CI：0.573～0.923）（圖4）。計算各模型的準確性、敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、閾值、F1（表2），結果顯示LightGBM模型預測了最佳性能，其中訓練組的AUC值為0.948（95% CI：0.913～0.982），驗證組的AUC值為0.832（95% CI：0.698～0.967）。

3" 討論

PCa是男性好發腫瘤之一，尤其好發于歐美國家的中老年患者，發病率常年位居第一［13］。隨著生活方式等諸多因素的改變，我國的PCa也呈不斷上升的趨勢［14］。MRI毋庸置疑是早期檢查PCa最好的影像學手段之一。mp-MRI在前列腺的早期診斷與治療中得到了廣泛的應用，可以提供有關生化復發的個體化信息，從而為臨床提供更全面的治療方案［15］。

本研究在掃描序列的選擇上選用T2WI和FS-T2WI兩個基礎序列，因二者在PCa中的診斷價值不同。T2WI側重于觀察PCa包膜與周圍脂肪組織的對比度，而FS-T2WI的優勢在于能更清晰顯示PCa原發及轉移病灶［16-18］。本研究最終篩選出的20個影像組學特征中，T2WI與FS-T2WI均具有一定占比，且FS-T2WI在預測PCa Ki67表達中更具意義。因此，基于mp-MRI的放射組學特征在預測腫瘤的治療和預后更準確［19］。在臨床基于mp-MRI使用PCa影像報告和數據系統第2版時，由于每位診斷醫師之間的主觀差異會導致PCa影像報告和數據系統第2版限制mp-MRI的準確性和預后相關性；而計算機輔助診斷能夠避免臨床醫師的主觀差異性，為PCa診斷提供了強大的工具［20-22］。因此通過影像組學可以監測PCa特征，確定腫瘤侵襲性，并監測腫瘤復發［23］。當影像組學模型能夠在臨床環境中使用時具有臨床價值。但既往有關影像組學的研究基本上為回顧性研究，缺乏前瞻性研究[24]，且單一的影像組學模型難以避免過擬合的問題，有研究將影像組學和深度學習聯合模型，在一定程度上可以避免過擬合問題［25-26］。

Ki67的表達在許多腫瘤中已被證明與預后不良有關，并被廣泛用作癌癥診斷和治療預后的預測指標［27］。有研究表明，Ki67是局部PCa復發和進展的獨立預測因子，且Ki67高表達與較高Gleason評分相關［5］。Ki67升高與PCa不良預后相關，意味著高表達Ki67的PCa患者的死亡風險更高，另外Ki67可以提供源于Gleason評分的獨立預后信息［28］。常規Ki67監測常依賴于穿刺活檢后病理結果，但是穿刺的并發癥常導致一些副作用。mp-MRI的優勢是無創性檢查，同時影像組學可以從醫學影像中挖掘數字信息并反應腫瘤異質性［29］。本研究建立的LightGBM模型AUC值高達到0.948，意味著在臨床工作中可以使用mp-MRI替代系統性穿刺活檢預測PCa中Ki67的表達，對預測患者的預后有一定的臨床價值。

有研究在基于mp-MRI構建影像組學模型時，基于T2WI+DWI+DCE的模型在預測Ki67表達上具有很強的精確度［10］。本研究未采用DCE而選擇ADC，是因為DCE掃描需要注射造影劑，因為個體的特異質反應，可能會導致患者不良反應；且采用DWI和ADC作為功能序列的研究也具有極高的精確度［9］。ZOOMit-DWI顯示解剖細節和焦點清晰度優于常規DWI序列，因為ZOOMit-DWI可以有效減少圖像的幾何變形和偽影，更有利于臨床診斷和治療［30］。ZOOMit-DWI能夠更好地顯示前列腺小病灶，且體素小，能夠提供更加精細的紋理體征［31］。故本研究選用T2WI、FS-T2WI、ZOOMit-DWI、ADC四個序列聯合。

本研究對前列腺從T2WI、FS-T2WI、ZOOMit-DWI、ADC序列圖像中提取影像特征，將其與腫瘤標記物Ki67的相關性進行研究，結果發現其有一定相關性，研究表明mp-MRI作為一種無創性檢查，能夠衡量前列腺惡性腫瘤的增值能力與代謝水平，可以為臨床提供診斷依據、為預后提供相關支持。

本研究為多中心回顧性研究，構建了基于T2WI、FS-T2WI、ZOOMit-DWI、ADC圖像的放射組學模型，用于預測腫瘤表達Ki67。本研究的局限性：本研究的部分Ki67的表達結果來源于超聲下穿刺活檢，可能存在活檢盲區，從而無法確定病理結果的十分準確性，后期可以通過更精確的mp-MRI來指導穿刺，進一步提高穿刺活檢的精確性；本研究針對影像組學進行預測，缺少臨床相關信息，無法全方面的預測Ki67的表達，后期將積極收集患者的臨床信息，再聯合影像組學對Ki67表達進行更加準確的預測；此外，ROI為醫師手動勾畫，難免存在結果誤差，后續擬采用更高級的自動勾畫系統，提高準確率。

綜上，基于mp-MRI序列建立影像組學能夠預測PCa患者的Ki67水平的表達，LightGBM影像組學模型具有最有的預測效能，能為臨床提供有效的術前參考資料，對PCa患者主動檢測有一定的價值。

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（編輯：熊一凡）