鳶尾素在急性心肌梗死中的保護作用研究進展

［摘要］ 鳶尾素是一種由肌肉組織分泌的激素樣多肽，由含Ⅲ型纖連蛋白域蛋白5經過蛋白水解酶水解后生成，并釋放進入外周循環。鳶尾素在急性心肌梗死中具有潛在的保護作用。本文將從減輕氧化應激反應、改善線粒體功能、抑制心肌細胞凋亡、抑制炎癥反應、改善微循環等方面，總結近年來鳶尾素在急性心肌梗死中保護作用的相關研究進展，以期為急性心肌梗死的診療提供有價值的參考。

［關鍵詞］ 鳶尾素；急性心肌梗死；氧化應激；線粒體損傷；細胞凋亡

［中圖分類號］ R542.22

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2095-9354（2024）03-0316-04

DOI： 10.13308/j.issn.2095-9354.2024.03.019

［引用格式］ 王洋洋，谷云飛，李松森，等. 鳶尾素在急性心肌梗死中的保護作用研究進展［J］. 實用心電學雜志， 2024， 33（3）： 316-319.

Research progress of protective effect of irisin in acute myocardial infarction WANG Yangyang， GU Yunfei， LI Songsen， WANG Hao（Department of Cardiology， Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University， Luoyang Henan 471009， China）

［Abstract］ Irisin is a hormone-like polypeptide secreted by the muscle tissue， which is generated after hydrolysis of fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 5 by proteolytic enzymes， and released into the peripheral circulation. Irisin plays a potentially protective role in acute myocardial infarction （AMI）. This article summarizes the present research progress of the protective effects of irisin in AMI mainly from the following aspects： reducing oxidative stress response， improving mitochondrial function， inhibiting myocardial apoptosis， inhibiting inflammatory response， improving microcirculation， in order to provide valuable references for the diagnosis and treatment of AMI.

［Key words］ irisin; acute myocardial infarction; oxidative stress; mitochondrial damage; apoptosis

隨著人口老齡化日趨嚴重，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患病率逐年上升［1］，現代生活方式的變化也導致患病人群的平均年齡不斷前移［2］，AMI受累人群數量越來越龐大。雖然目前經皮冠狀動脈介入技術已廣泛開展，但AMI的死亡率仍高達0.21%［3］。BRAUNWALD等［4］1985年提出了AMI后缺血再灌注損傷的存在。此后，更多的研究顯示，AMI患者血運重建后隨之而來的缺血再灌注損傷可能是其死亡率居高不下的主要原因［5］。鳶尾素在2012年被首次發現，早期研究表明鳶尾素來源于骨骼肌，主要參與脂肪代謝，而近年來大量研究發現鳶尾素通過減輕氧化應激、促進細胞自噬、改善線粒體功能、抑制凋亡等途徑，在心肌梗死中發揮保護作用。鳶尾素有望作為調節心肌梗死后心臟代謝水平、預防心肌梗死的新型藥物。本文對此進行綜述，旨在為今后研發治療心肌梗死、改善心肌缺血的相關藥物提供理論依據和研究思路。

1 鳶尾素簡介

鳶尾素是一種由運動促進生成的激素樣多肽。BOSTRM等［6］2012年首次發現，運動時肌肉收縮能夠使肌組織過氧化物酶體增殖物激活受體共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α，PGC-1α）的表達水平上升，進而促進肌組織中的鳶尾素前體——含Ⅲ型纖連蛋白域蛋白5（fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 5，FNDC5）的表達。FNDC5是一種膜蛋白，其經水解形成的多肽片段釋放進入外周血，而這種肌源性激素即鳶尾素。既往大量研究顯示，鳶尾素能夠顯著上調白色脂肪細胞中解偶聯蛋白1（uncoupling protein 1，UCP-1）的水平，促使儲能的白色脂肪向產能的棕色脂肪轉化，加快新陳代謝，參與能量代謝穩態的維持。

2 鳶尾素與心肌梗死之間的關系

AMI主要是指冠狀動脈血供突然急劇減少或中斷，使相應部位心肌發生嚴重且持續缺血而引起的心肌細胞壞死。ABD EL-MOTTALEB等［7］研究顯示，AMI患者血清鳶尾素與心肌壞死生物標志物（肌鈣蛋白I等）水平密切相關，可作為AMI的有效生物標志物。李寧等［8］的研究顯示，急性冠脈綜合征患者血清鳶尾素水平明顯低于健康人群，而且其與冠狀動脈病變嚴重程度呈負相關。AYDIN等［9］通過AMI患者自身前后對比進一步發現，AMI患者血清鳶尾素水平于心肌梗死后48 h開始逐漸降低，至72 h后轉而回升。這些研究提示，鳶尾素可能與AMI的發生和發展密切相關。

3 鳶尾素對AMI患者的保護作用

3.1 減輕氧化應激反應

目前研究認為，氧化應激在心肌缺血再灌注損傷中發揮重要作用，并參與了心肌梗死的發生和發展過程。WANG等［10］通過使離體小鼠心臟缺血30 min再灌注30 min，模擬AMI后心肌缺血再灌注過程，發現鳶尾素能夠明顯縮小心肌梗死面積，改善缺血再灌注損傷后的心室收縮功能障礙。鳶尾素一方面通過提高心肌超氧化物歧化酶1的表達水平，加速氧自由基清除，從而減小心肌梗死面積；另一方面，它還能夠上調超氧化物歧化酶2的表達水平，促進損傷后的線粒體功能恢復，減輕心肌缺血再灌注損傷時的氧化應激反應，對心臟起到保護作用，此過程中可能有促進組蛋白去乙酰化酶4（histone deacetylase-4，HDAC-4）類泛素化降解等相關通路的參與。ZHANG等［11］在阿霉素心肌病小鼠模型中發現，鳶尾素幾乎完全抑制了小鼠體內活性氧的產生；為了進一步驗證鳶尾素對心肌細胞氧化應激及凋亡的抑制作用，在體外存在或不存在阿霉素的情況下，用鳶尾素的裂解片段虹膜素處理H9C2細胞，結果與在體數據結果一致，即虹膜素在阿霉素損傷細胞模型中也能夠對抗氧化應激和細胞凋亡。由此推測，鳶尾素對心肌缺血再灌注的保護作用可能與減輕氧化應激反應有關。

3.2 改善線粒體功能

線粒體是細胞代謝的中心，在細胞能量代謝和細胞生長中起著關鍵作用。在心肌缺血再灌注損傷過程中，線粒體的功能紊亂使細胞處于應激狀態，因此，改善線粒體功能是減輕心肌缺血再灌注損傷的重要手段之一。WANG等［10］研究發現，鳶尾素對AMI的保護作用可能是通過促進p38的磷酸化激活實現的：p38活化后能夠加速下游HDAC4類泛素化降解，抑制線粒體通透性轉換孔的開放，保護線粒體-胞質屏障免遭破壞，減輕線粒體腫脹及凋亡，保護線粒體功能，最終減輕心肌缺血再灌注損傷。通過提取心臟梗死區和非梗死區的線粒體進行線粒體功能測定，發現鳶尾素能夠明顯改善梗死區域心肌細胞線粒體呼吸鏈Ⅰ—Ⅳ復合物的功能，提高心肌細胞對氧的利用效率，從而減輕缺血帶來的損傷［12］。JIANG等［13］在此基礎上進行了更進一步的探索，在脂多糖誘導的心肌細胞損傷模型中發現，鳶尾素能夠顯著增加心肌細胞中三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的生成，增強線粒體復合物Ⅰ和Ⅲ的活性，促進線粒體自噬過程，進而減輕線粒體功能障礙。根據已有研究不難看出，鳶尾素能夠通過促進心肌細胞ATP生成、抑制損傷誘導的線粒體膜電位喪失，增強呼吸鏈復合物活性，進而發揮改善線粒體功能的作用。

3.3 抑制心肌細胞凋亡

心肌細胞凋亡是導致AMI患者心肌細胞壞死的重要原因之一，因此，抑制心肌細胞凋亡是治療心肌梗死的重要策略。李如利等［14］研究發現，鳶尾素預處理能明顯抑制缺血再灌注損傷造成的細胞凋亡，改善心肌細胞活力，同時降低活性氧表達水平，維持線粒體膜電位，上調凋亡抑制因子Sirt1、UCP2、bcl-2等的表達水平，下調促凋亡因子bax、cleaved caspase-3等的表達水平。MOSCOSO等［15］研究發現，在缺氧條件下，補充鳶尾素可提高細胞活力并抵消脂毒性棕櫚酸酯誘導的細胞凋亡。此外，ZHAO等［16］也指出，鳶尾素通過促進HDAC4降解，減輕HDAC4誘導的心肌細胞凋亡，WANG等［10］的研究也發現了類似的現象。由此可以推斷，鳶尾素在AMI中的保護作用可能與其抗心肌細胞凋亡作用有關。

3.4 抑制炎癥反應

在心肌缺血再灌注損傷中，炎癥反應被認為是必不可少的一環。巨噬細胞作為一種重要的炎癥細胞，可通過多種途徑產生大量炎癥因子。ZHANG等［17］發現，鳶尾素可通過抑制ROS/p38 MAPK/NF-κB途徑來抑制ox-LDL誘導的內皮炎癥，并降低巨噬細胞中白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α的水平，其機制可能與抑制巨噬細胞向M2型極化有關。另一項研究表明，鳶尾素調節免疫活性細胞的活化，通過減少活性氧的過度產生來增強巨噬細胞的活性和增殖，從而提高其吞噬能力，這表明鳶尾素可能具有潛在的抗炎特性［18］。FU等［19］也觀察到鳶尾素可抑制T淋巴細胞和巨噬細胞等炎癥細胞的募集。此外，鳶尾素還能抑制肥胖個體中促炎細胞因子的表達和釋放，從而減輕全身炎癥［18］。在新型冠狀病毒感染者中，鳶尾素被證實能夠緩解細胞因子釋放風暴產生的全身炎癥反應，在一定程度上減輕了新型冠狀病毒感染引起的嚴重后果［20］。

3.5 改善微循環

有前驅心絞痛的AMI患者預后相對較好，可能與其冠狀動脈側支循環豐富有關。鳶尾素被認為是血管生成的潛在載體。YANG等［21］將鳶尾素處理過的骨髓間充質干細胞注射至AMI小鼠模型的局部梗死心肌，結果發現鳶尾素可通過激活PI3k/Akt通路促進局部血管生成。LIAO等［22］通過結扎小鼠的冠狀動脈左前降支制作心肌梗死模型，鳶尾素給藥后通過ERK信號通路增加了梗死邊界區血管生成，減少心肌細胞凋亡，從而顯著減小了心肌梗死面積。此外，有相關實驗證明，鳶尾素通過ERK信號通路促進人臍靜脈血管內皮細胞的生成，在維持內皮穩態中發揮關鍵作用［23］。因此，鳶尾素也許可用于改善微循環、減小心肌梗死面積。

3.6 其他保護作用機制

鳶尾素在心肌缺血再灌注中的保護作用機制還包括促進自噬、鐵死亡等。自噬的主要穩態功能為選擇性去除功能失調的線粒體（線粒體自噬）［24］。細胞氧化還原狀態也和自噬之間存在多種聯系，活性氧會發出信號以增加自噬［25］。LI等［26］對8周齡的FNDC5敲除小鼠、FNDC5轉基因小鼠和野生型小鼠進行主動脈弓縮窄手術，4周后通過電子顯微鏡和熒光顯微鏡成像評估自噬水平，發現鳶尾素通過激活AMPK-ULK1信號通路，誘導保護性自噬和改善慢性壓力過載受損的自噬通量。此外，JIANG等［13］研究表明，鳶尾素是通過調節線粒體自噬水平來改善心肌細胞的功能和存活狀態的；同樣XIN等［27］也發現鳶尾素可以激活Opa1誘導的線粒體自噬。上述兩項研究均表明，線粒體自噬使氧化應激水平降低，發揮多通路的保護作用，從而在一定程度上預防心肌梗死后的心肌細胞損傷。綜上，鳶尾素可能通過AMPK-ULK1信號通路來調節自噬，從而減輕心肌梗死所致的心肌損傷，因此深入探討自噬在心肌梗死中的作用機制具有重要意義。

除此之外，鐵死亡可能也參與鳶尾素對心肌梗死后心肌細胞的保護作用。李麗等［28］發現鳶尾素通過整合素受體αV/β5調控GPX4，實現抗缺血再灌注心肌鐵死亡，但是目前關于上述機制的研究還比較少，有待進一步的探索。

4 小結

作為一種肌源性激素，鳶尾素在AMI病理過程中，主要是通過減輕氧化應激反應、改善線粒體功能、抑制心肌細胞凋亡、促進自噬等機制發揮著極為重要的保護作用。這些作用與它通過對心肌細胞內能量代謝、細胞骨架相關蛋白表達和線粒體自噬相關蛋白表達的調節作用密切相關。如果進一步研究證實鳶尾素在心肌梗死中能夠發揮有效保護作用，則它將有望像腦鈉肽一樣成為一種不良反應較少的心肌梗死治療藥物。在未來研究新藥的過程中，鳶尾素有望成為一種潛在的選擇。

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（收稿日期： 2023-12-23）

（本文編輯： 陳海林）