益氣活血湯聯合沙庫巴曲纈沙坦治療擴張型心肌病并心力衰竭的臨床研究

唐薇 常佩芬 劉博 李天力 王靜 王銘銘

摘要 目的： 觀察益氣活血湯聯合沙庫巴曲纈沙坦對擴張型心肌病（DCM）并心力衰竭病人臨床癥狀及心室重構的影響。 方法： 選取2020年1月—2023年1月DCM并心力衰竭病人99例，按隨機數字表法分為對照組49例（給予沙庫巴曲纈沙坦治療）和觀察組50例（益氣活血湯聯合沙庫巴曲纈沙坦治療），比較兩組臨床療效，治療前后中醫癥狀積分、心排量指標［心輸出量（CO）、心指數（CI）、左室射血時間（LVET）、左心作功指數（LCWi）、外周阻力（SVR）］、心室重構指標［左室射血分數（LVEF）、左室收縮末期內徑（LVESD）、左室舒張末期內徑（LVEDD）］、血清B型利鈉肽原（NT.proBNP）、超敏C反應蛋白（hs.CRP）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）水平。 結果： 觀察組總有效率為88.00%，高于對照組的71.43%，差異有統計學意義（ P ＜0.05）。治療后，兩組各項中醫癥狀積分、SVR、LVESD、LVEDD、NT.proBNP、hs.CRP均低于治療前（ P ＜0.05），CO、CI、LVET、LCWi、LVEF均高于治療前，且觀察組優于對照組，差異均有統計學意義（ P ＜0.05）。 結論： 益氣活血湯聯合沙庫巴曲纈沙坦可改善DCM并心力衰竭病人臨床癥狀、心功能及心室重構，安全性較高。

關鍵詞 ?擴張型心肌病；心力衰竭；益氣活血湯；沙庫巴曲纈沙坦；心室重構

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.004

Clinical Research of Boost Qi and Invigorate Blood Decoction Combined with Sacubitril Valsartan for the Treatment of Heart Failure with Dilated Cardiomyopathy

TANG Wei， CHANG Peifen， LIU Bo， LI Tianli， WANG Jing， WANG Mingming

Beijing First Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine， Beijing 100020， China， E.mail： 17600135607@163.com

Abstract Objective： To observe the effects of boost Qi and invigorate blood decoction combined with sakubactril valsartan on clinical symptoms and ventricular remodeling in heart failure with dilated cardiomyopathy（DCM）. ?Methods： Ninety.nine patients of heart failure with DCM from January 2020 to January 2023 were randomly divided into the control group（49 cases，treating with sakubactril valsartan） and observation group（50 cases，treating with boost Qi and invigorate blood decoction on the basis of sakubactril valsartan）.The clinical efficacy of the two groups，Chinese medicine symptom score，cardiac displacement index［cardiac output（CO），cardiac index（CI），left ventricular ejection time（LVET），left ventricular work index（LCWi），peripheral resistance（SVR）］，ventricular remodeling index［left ventricular ejection fraction（LVEF），left ventricular end.systolic diameter（LVESD），left ventricular end.diastolic diameter（LVEDD）］，serum type B natriuretic peptide（NT.proBNP），hypersensitive C.reactive protein（hs.CRP），cardiac troponin I（cTnI） were compared between two groups before and after treatment. ?Results： The total effective rate of the observation group was ?significantly higher than that of the control group，and the difference was statistically significant（88.00% and 71.43%， P ＜0.05）.After treatment，the scores of TCM symptoms，SVR，LVESD，LVEDD，NT.proBNP and hs.CRP in both groups decreased than those before treatment（ P ＜0.05），CO，CI，LVET，LCWi and LVEF increased more than those before treatment，and the differences were statistically significant（ P ＜0.05）. ?Conclusion： Boost Qi and invigorate blood decoction combined with sakubactril valsartan for treating heart failure with DCM could improve clinical symptoms，cardiac function and ventricular remodeling，with high safety.

Keywords ?dilated cardiomyopathy; heart failure; boost Qi and invigorate blood decoction; sacubitril valsartan; ventricular remodeling

擴張型心肌病（DCM）臨床表現為左室擴大及左室收縮功能障礙，是導致病人心力衰竭的常見原因之一，發展至中晚期易反復發作，病人預后較差 ?［1.2］ 。目前，臨床多采用藥物治療DCM，以控制心力衰竭、預防心源性猝死為主要目的，常規藥物包括利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等，但其對病人進展性心室重構的改善作用有限 ?［3.4］ ，因此，需尋找有效的治療藥物。沙庫巴曲纈沙坦是一種新型的腦啡肽酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體抑制劑，既往研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦在 改善心力衰竭病人心功能、心室重構及遠期預后方面均優于傳統抗心力衰竭的治療藥物 ?［5］ 。部分學者認為本病采用中西醫結合治療有較好的臨床療效 ?［6］ 。DCM在中醫學歸屬于“心悸”“心脹”等范疇，心氣虧虛、無力行血、瘀血痹阻是本病的主要病機，故以益氣養心、活血化瘀為主要治則 ?［7］ 。根據DCM并心力衰竭的中醫病因病機，本研究觀察益氣活血湯聯合沙庫巴曲纈沙坦對DCM并心力衰竭病人的臨床癥狀及心室重構的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2023年1月北京市第一中西醫結合醫院及北京中醫藥大學東直門醫院收治的DCM并心力衰竭病人99例，按隨機數字表法分為對照組（49例）和觀察組（50例）。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（ P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準

1）符合DCM診斷標準 ?［8］ ：左室舒張末期內徑（LVEDD）女性＞5.0 cm，男性LVEDD＞5.5 cm；左室射血分數（LVEF）＜45%，左室短軸縮短率＜25%；排除其他心臟疾病。2）符合心力衰竭診斷標準 ?［9］ ：可見呼吸困難、液體潴留等典型癥狀、體征；超聲心動圖提示心臟結構、功能異常導致的心室收縮、舒張功能障礙。3）病人或家屬對本研究知情同意。

1.2.2 排除標準

對本研究使用藥物過敏，血鉀＞5.4 mmol/L、低血壓病人；合并肝腎功能異常、惡性腫瘤或其他系統嚴重 原發病；合并感染性疾病；合并其他導致心力衰竭的 疾病。

1.2.3 中醫辨證標準

參照相關文獻［10］，根據心力衰竭的氣虛血瘀證制定中醫辨證標準，主證：心悸氣短，胸脅疼痛，頸部青筋暴露，脅下痞塊，下肢浮腫；次證：面色晦暗，唇甲青紫。舌脈：舌暗有瘀點，脈澀或脈結代。

1.3 治療方法

所有病人入院后均完善心臟相關檢查，控制鈉鹽攝入，給予西醫常規治療，正服用血管緊張素轉換酶抑制劑治療的病人需停藥36 h后再給予治療。 對照組給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片（意大利Novartis Farma S.p.A. 生產，國藥準字HJ20170362）口服，初始劑量每次50 mg，每日2次；根據病人情況每3周倍增劑量，直至每次200 mg。觀察組在對照組基礎上予以益氣活血湯口服，組方：黃芪30 g，甘草、桃仁各10 g，黨參10 g，紅花、當歸、牛膝各9 g，肉桂、生姜、川芎、桔梗、赤芍、枳殼各6 g，柴胡3 g。隨癥加減：心悸嚴重，加生龍骨、生牡蠣各15 g；肢腫尿少，加澤瀉、豬苓、茯苓各10 g。每日1劑，早晚分服。兩組均治療4周。

1.4 觀察指標

1.4.1 中醫癥狀積分

根據氣虛血瘀證主次證制定中醫癥狀積分評價標準，心悸氣短、胸脅疼痛、頸部青筋暴露、脅下痞塊、下肢浮腫按無、輕、中、重分別計0、2、4、6分；面色晦暗，唇甲青紫按無、輕、中、重分別計0、1、2、3分。

1.4.2 臨床療效評定標準

參照相關文獻［10］，根據治療后中醫癥狀積分減少程度進行評價。顯效：主證、次證消失，中醫癥狀積分減少＞70%；有效：中醫癥狀積分減少30%～70%；無效：中醫癥狀積分減少＜30%；加重：中醫癥狀積分增加或未減少。

1.4.3 心排量指標

采用無創心輸出量檢測儀測定心排量指標，包括心輸出量（CO）、心指數（CI）、左室射血時間（LVET）、左心作功指數（LCWi）、外周血管阻力（SVR）。

1.4.4 心室重構指標

采用超聲心動圖測定LVEF、左室收縮末期內徑（LVESD）、LVEDD。

1.4.5 血清學指標

抽取病人空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心15 min收集血清，采用酶聯免疫法檢測血清B型利鈉肽原（NT.proBNP）、超敏C反應蛋白（hs.CRP）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）表達水平。

1.4.6 不良反應

觀察記錄病人治療期間惡心嘔吐、低血壓、高鉀血癥、頭暈等不良反應發生情況。

1.5 統計學處理

采用SPSS 24.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（ x ?± s ）表示，兩組間比較采用獨立樣本 ?t 檢驗，組內比較采用配對樣本 ?t 檢驗；定性資料以例數、百分比（%）表示，采用 χ ?2檢驗或Fisher確切概率法；等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗。以 P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察 組總有效率為88.00%，高于對照組的71.43%， 差異有統計學意義（ P ＜0.05）。詳見表2。

2.2 兩組中醫癥狀積分比較

治療后，兩組各項中醫癥狀積分均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（ P ＜0.05）。詳見表3。

2.3 兩組心排量指標比較

治療后，兩組CO、CI、LVET、LCWi均高于治療前，SVR低于治療前，且觀察組優于對照組，差異均有統計學意義（ P ＜0.05）。詳見表4。

2.4 兩組心室重構指標比較

治療后，兩組LVEF高于治療前，LVESD、LVEDD低于治療前，且觀察組優于對照組，差異均有統計學意義（ P ＜0.05）。詳見表5。

2.5 兩組血清學指標比較

治療后，兩組血清NT.proBNP、hs.CRP均低于治 療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義 （ P ＜0.05）。詳見表6。

2.6 兩組不良反應發生率比較

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義 （ P ＞0.05）。詳見表7。

3 討 論

《靈樞》記載：“夫心脹者，煩心短氣，臥不安”，描述了DCM的主要癥狀。現代醫家認為，DCM是由于先天不足或后天失養導致心氣虧虛、心陽不足，無力推動心血，射血無力；心血不行，瘀血阻滯，可見心悸、胸痛、面色晦暗、脅下痞塊；陽虛無以溫煦，則有畏寒肢冷、唇甲青紫；陽虛水泛，水飲射肺，故有氣促喘咳；心腎不交，則有肢體水腫，日久陰陽離決而亡 ?［11］ 。部分學者認為，本病應補氣活血，重在補益心氣，推動血行 ?［12］ 。

本研究益氣活血湯中黃芪、黨參益氣養血，甘草益氣緩急止痛，桃仁、紅花、赤芍活血祛瘀，當歸補血活血，牛膝祛瘀利水補腎，肉桂、生姜溫通經脈，川芎行氣活血止痛，桔梗、枳殼、柴胡理氣行滯、調暢氣機。全方具有溫陽益氣、活血祛瘀止痛之效。心悸嚴重者可加生龍骨、生牡蠣鎮心安神；肢腫尿少者，加澤瀉、豬苓、茯苓以利水消腫。現代藥理學研究表明，黃芪中的黃酮類和皂苷類活性化合物通過調節缺氧誘導因子.1信號通路等多個靶通路，發揮抗細胞凋亡和心肌纖維化的作用從而治療DCM ?［13］ ；川芎中的川芎嗪通過降低DCM模型大鼠心肌組織中癌胚抗原相關細胞黏附分子1水平改善左心收縮功能 ?［14］ 。本研究結果還顯示，采用益氣活血湯聯合沙庫巴曲纈沙坦治療的病人臨床 總有效率及中醫癥狀積分均優于單純應用沙庫巴曲纈 ?沙坦治療的病人，提示益氣活血湯聯合沙庫巴曲纈沙坦對DCM并心力衰竭病人癥狀改善較好。相關研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦通過維持循環中的利鈉肽，阻斷腎素.血管緊張素.醛固酮系統，改善心力衰竭病人心功能 ?［15］ 。本研究方中黃芪、黨參、當歸等藥物共同發揮溫陽益氣、活血祛瘀止痛之效，與沙庫巴曲纈沙坦聯 合發揮了藥物協同作用，故病人臨床癥狀改善效果 更佳。

無創血流動力學監測及超聲心動圖可評估心力衰竭病人心功能和心室重構情況。無創血流動力學監測具有操作簡便、無創實時等優點，其中CO可反映病人當前的左心室輸出量，CI為單位體表面積心排血量，LVET反映了射血功能，LCWi反映了心肌耗氧量，SVR體現了心室收縮時的外周阻力 ?［16］ 。超聲心動圖指標LVEF、LVESD、LVEDD可直觀反映病人心功能及心室重構情況 ?［17］ 。本研究結果還顯示，采用益氣活血湯聯合沙庫巴曲纈沙坦治療的病人治療后CO、CI、LVET、LCWi、LVEF均升高，SVR、LVESD、LVEDD降低，表明病人治療后心功能和心室重構顯著改善，與既往研究結果 ?［17］ 一致。分析認為，沙庫巴曲纈沙坦為復合藥，可發揮沙庫巴曲和纈沙坦的雙重藥理作用，在增加利鈉肽系統活性同時改善心肌收縮能力和心臟肥 大，提高射血分數，但具體的作用機制尚未明確 ?［18.19］ 。 ??本研究所用益氣活血湯可標本兼治，通過補益心氣、活 血化瘀達到改善心功能的目的，隨癥加減可發揮中醫辨證論治的優勢，二者聯合使用進一步增強沙庫巴曲和纈沙坦的藥效，進而顯著改善病人的心功能和心室重構。本研究血清學分析結果亦顯示，采用益氣活血湯聯合沙庫巴曲纈沙坦治療的病人血清NT.proBNP、hs.CRP、cTnI水平降低，與王艷麗等 ?［20］ 研究結果一致，表明聯合用藥方案可改善病人心肌損傷。本研究結果還顯示，單純沙庫巴曲纈沙坦治療與聯合益氣活血湯治療后不良反應發生率比較，差異無統計學意義，表明聯合治療方案的安全性較高。

綜上所述，益氣活血湯聯合沙庫巴曲纈沙坦可改善DCM并心力衰竭病人臨床癥狀、心功能及心室重構，安全性較高。本研究樣本量有限，未評估病人遠期療效，今后將開展深入研究進一步明確。

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（收稿日期：2023.10.12）

（本文編輯 薛妮）