清眩降壓湯聯(lián)合左旋氨氯地平治療肝陽(yáng)上亢型高血壓的臨床研究

黃睿臻 舒佳 劉艷茹 黃超

摘要 目的： 觀察清眩降壓湯聯(lián)合左旋氨氯地平治療肝陽(yáng)上亢型高血壓的臨床療效，并分析其作用機(jī)制。 方法： 選取2019年7月—2021年10月就診于成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院的106例肝陽(yáng)上亢型高血壓病人，按病人就診順序分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各53例。對(duì)照組給予左旋氨氯地平治療，試驗(yàn)組給予左旋氨氯地平＋清眩降壓湯治療，療程均為4周。比較兩組臨床療效、不良反應(yīng)，并觀察治療前、治療4周后病人中醫(yī)證候積分、24 h動(dòng)態(tài)血壓［24 h平均舒張壓（24 h DBP）、24 h平均收縮壓（24 h SBP）、24 h舒張壓平滑指數(shù)（24 h SID）、24 h收縮壓平滑指數(shù)（24 h SIS）］、心臟重構(gòu)指標(biāo)［左室后壁厚度（LVPWT）、室間隔厚度（IVST）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、二尖瓣舒張?jiān)缙谘鞣逯邓俣?舒張晚期血流峰值速度比值（E/A）、左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、左室重量（LVM）］、腎素.血管緊張素.醛固酮系統(tǒng)（RAAS）相關(guān)激素［血清醛固酮（ALD）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、腎素（Renin）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）］水平變化。 結(jié)果： 試驗(yàn)組治療總有效率（94.34%）高于對(duì)照組（81.13%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜0.05）。治療后，兩組中醫(yī)證候積分、24 h DBP、24 h SBP、VST、LVEDD、LVM、LVMI、血清AngⅡ、Renin、ALD水平較治療前降低，24 h SID、24 h SIS、E/A較治療前升高，且試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜0.05）。試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（9.43%與5.67%， P ＞0.05）。 結(jié)論： 清眩降壓湯聯(lián)合左旋氨氯地平可控制高血壓病人24 h動(dòng)態(tài)血壓，減輕臨床癥狀，防止心臟重構(gòu)，其作用機(jī)制可能與抑制RAAS通路激活有關(guān)。

關(guān)鍵詞 ?高血壓；清眩降壓湯；左旋氨氯地平；腎素.血管緊張素.醛固酮系統(tǒng)；心臟重構(gòu)

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.022

原發(fā)性高血壓是以體循環(huán)動(dòng)脈壓與周圍小動(dòng)脈阻力升高為主要表現(xiàn)的全身性疾病，也是心腦血管疾病常見(jiàn)且重要的危險(xiǎn)因素 ?［1］ 。長(zhǎng)期高血壓造成心肌纖維化、心臟功能障礙及心臟病理性肥大，若未及時(shí)治療，引起心力衰竭與心臟病理性重構(gòu)，進(jìn)而增加心肌梗死、心律失常、猝死等心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) ?［2.3］ 。心臟重構(gòu)是高血壓導(dǎo)致心臟損傷的重要病理環(huán)節(jié)，神經(jīng)激素.細(xì)胞因子系統(tǒng)的長(zhǎng)期、慢性激活促進(jìn)了心肌重構(gòu)，加劇心功能惡化與心肌損傷 ?［4.5］ 。因此，如何有效防治高血壓心臟重構(gòu)是目前臨床亟待解決的問(wèn)題。腎素.血管緊張素.醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是調(diào)節(jié)機(jī)體血壓、血容量與鈉鉀平衡的重要系統(tǒng)，過(guò)度激活可加重血壓，促進(jìn)心肌重構(gòu) ?［6.7］ 。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，清眩降壓湯可通過(guò)抑制RAAS通路而發(fā)揮降壓、保護(hù)靶器官的作用 ?［8］ 。關(guān)于清眩降壓湯防治高血壓心臟重構(gòu)的效果及作用機(jī)制尚未明確。本研究基于RAAS通路探討清眩降壓湯聯(lián)合左旋氨氯地平防止高血壓心臟重構(gòu)的分子機(jī)制，旨在為臨床防治高血壓心臟重構(gòu)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機(jī)平行對(duì)照方法選取2019年7月—2021年10月就診于成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院的106例肝陽(yáng)上亢型高血壓病人，按病人就診順序號(hào)方法隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。對(duì)照組53例，男29例，女24例；年齡38～82（61.02±4.32）歲；病程8個(gè)月至12年，平均（6.58±1.34）年；原發(fā)性高血壓分級(jí)：1級(jí)13例，2級(jí)25例，3級(jí)15例。試驗(yàn)組53例，男31例，女22例；年齡35～84（60.48±5.12）歲；病程11個(gè)月至11年，平均（5.98±1.27）年；原發(fā)性高血壓分級(jí)：1級(jí)10例，2級(jí)23例，3級(jí)20例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＞0.05），具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)符合《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》 ?［9］ 中原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》 ?［10］ 中肝陽(yáng)上亢證型標(biāo)準(zhǔn)，主癥：頭痛、頭暈、失眠、心煩易怒；次癥：目赤、面紅、口苦、口干、溲赤，失眠，舌微紅、苔薄白或稍黃、脈弦有力。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；入組前2周內(nèi)未接受任何降壓藥物治療；所有病人均簽署知情同意書(shū)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

繼發(fā)性高血壓；伴有急性腎衰竭、急性心肌梗死、急性心力衰竭等嚴(yán)重疾病；原發(fā)性醛固酮增多癥、腎動(dòng)脈狹窄、腎性高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤、睡眠呼吸暫停綜合征；合并嚴(yán)重肝、腎、神經(jīng)、造血系統(tǒng)等疾病；長(zhǎng)期接受免疫抑制劑或激素治療；精神疾?。蝗焉锲诨虿溉槠谂缘?。

1.3 治療方法

對(duì)照組給予左旋氨氯地平（國(guó)藥準(zhǔn)字H20093088，先聲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片2.5 mg），初始劑量每次2.5 mg，每日1次口服；若連續(xù)給藥7 d后血壓未變化，則增加藥量，每日總劑量＜5 mg，療程為4周。

試驗(yàn)組給予左旋氨氯地平＋清眩降壓湯治療，左旋氨氯地平用量、用法同對(duì)照組；清眩降壓湯組方：天麻、苦丁茶、夜交藤、生地黃、鉤藤（后下）各30 g，菊花、桑葉各15 g，川牛膝、黃芩各10 g，水煎取汁40 mL，每日1劑，于早晚飯后服用，療程為4周。

1.4 觀察指標(biāo)

1）中醫(yī)證候積分與動(dòng)態(tài)血壓：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》 ?［10］ 進(jìn)行中醫(yī)證候積分評(píng)定，頭暈、頭痛、失眠、煩躁易怒、口苦、面赤、舌紅、口干、目赤、便秘等主癥、次癥由輕至重分別計(jì)1、2、3分，脈象、舌質(zhì)與舌苔按是否符合計(jì)分，不符合計(jì)0分，符合計(jì)3分，總分10～36分，中醫(yī)證候積分越高提示癥狀 嚴(yán)重。使用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀測(cè)定病人24 h平均舒張壓（24 h DBP）、 24 h平均收縮壓（24 h SBP）、24 h舒張壓平滑指數(shù)（24 h SID）、24 h收縮壓平滑指數(shù)（24 h SIS）；評(píng)估時(shí)間為治療前、治療4周后。2）心臟重構(gòu)指標(biāo)：通過(guò)iE33全數(shù)字化彩色心臟超聲診斷儀（飛利浦公司）測(cè)定病人治療前、治療4周后左室后壁厚度（LVPWT）、室間隔厚度（IVST）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、二尖瓣舒張 早期血流峰值速度/舒張晚期血流峰值速度比值（E/A）， 按照Devereux校正公式計(jì)算左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、左室重量（LVM），LVMI＝LVM/體表面積（BSA）。3）RAAS相關(guān)激素水平：采集病人治療前、治療4周后3 mL空腹靜脈血，以3 000 r/min離心5 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒購(gòu)自上海樂(lè)備實(shí)生物技術(shù)有限公司）測(cè)定血清醛固酮（ALD）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、腎素（Renin）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）水平。 4）不良反應(yīng)：包括心悸、顏面潮紅、腹瀉、惡心嘔吐等。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》 ?［9］ 評(píng)定，治療后血壓降至130/80 mmHg為顯效；血壓未降低至正常范圍，但舒張壓降低＞10 mmHg或收縮壓降低＞20 mmHg為有效；血壓未降低至正常范圍 ，且舒張壓降低≤10 mmHg或收縮壓降低≤20 mmHg為無(wú)效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x ?± s ）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本 ?t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本 ?t 檢驗(yàn)；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用 ?χ ?2檢驗(yàn)。以 ?P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

治療4周后，試驗(yàn)組總有效率（94.34%）高于對(duì)照組（81.13%） ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.2 兩組中醫(yī)證候積分與24 h動(dòng)態(tài)血壓比較

治療4周后，兩組中醫(yī)證候積分、24 h DBP、24 h SBP 較治療前降低，24 h SID、24 h SIS較治療前升高，且試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組心臟重構(gòu)指標(biāo)比較

治療4周后，兩組VST、LVEDD、LVM、LVMI均低于治療前，E/A高于治療前，且試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

2.4 兩組RAAS相關(guān)激素水平比較

治療4周后，兩組血清AngⅡ、Renin、ALD水平均低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜0.05）。詳見(jiàn)表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＞0.05）。詳見(jiàn)表5。

3 討 論

中醫(yī)學(xué)將原發(fā)性高血壓歸屬于“眩暈”“頭痛”等范疇，認(rèn)為其多因飲食不節(jié)、先天稟賦異常、情志不舒、年老腎虧等因素所致陰陽(yáng)平衡失調(diào)、氣機(jī)運(yùn)行逆亂，出現(xiàn)陰虛陽(yáng)亢、肝陽(yáng)上亢，合并痰濁、氣滯、瘀血等病理產(chǎn)物，進(jìn)而引起血壓升高及重要靶器官受損 ?［11.13］ 。《內(nèi)經(jīng)》記載：“肝氣上從”“陰虛而陽(yáng)盛”，《景岳全書(shū)·眩暈》強(qiáng)調(diào)“無(wú)虛不作眩”，之后歷代醫(yī)家從不同方面發(fā)展了《內(nèi)經(jīng)》理論，并為肝陽(yáng)上亢病機(jī)的形成提供依據(jù)。因此，中醫(yī)主張治療肝陽(yáng)上亢型高血壓以平肝潛陽(yáng)息風(fēng)、安眩、益氣活血、滋陰補(bǔ)腎等為主。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，且治療4周后中醫(yī)證候積分、24 h動(dòng)態(tài)血壓優(yōu)于對(duì)照組，可見(jiàn)清眩降壓湯聯(lián)合左旋氨氯地平治療高血壓療效顯著，可控制病人動(dòng)態(tài)血壓，減輕臨床癥狀。分析原因可能為：清眩降壓湯是由天麻、苦丁茶、夜交藤、生地黃、鉤藤等中藥組成，天麻、鉤藤共同平肝潛陽(yáng)，苦丁茶活絡(luò)血脈、清利頭目、疏散肝風(fēng)，為君藥；夜交藤可養(yǎng)心安神、搜風(fēng)通絡(luò)，桑葉、菊花平抑肝陽(yáng)、清泄肝熱，黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，為臣藥；川牛膝通經(jīng)行氣、祛瘀通絡(luò)、利尿通淋，引血下行，以折其陽(yáng)，為佐藥；生地黃養(yǎng)陰生津、清熱涼血，諸多中藥配伍得當(dāng)，共奏平抑肝陽(yáng)、清泄肝熱、安眩等功效 ?［14.15］ 。左旋氨氯地平屬于二氫吡啶類鈣通道阻斷劑之一，可選擇性抑制鈣離子跨膜運(yùn)動(dòng)，舒張外周阻力血管，擴(kuò)張動(dòng)脈平滑肌與血管，降解鈣離子細(xì)胞內(nèi)流失，進(jìn)而達(dá)到降壓目的。左旋氨氯地平可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化形成，保護(hù)血管內(nèi)膜，改善心肌供氧 ?［16.18］ 。因此，清眩降壓湯聯(lián)合左旋氨氯地平可發(fā)揮協(xié)同作用，相互取長(zhǎng)補(bǔ)短，標(biāo)本兼治，從多藥效、多靶點(diǎn)發(fā)揮治療高血壓的作用。

RAAS通路激活是影響心臟重構(gòu)的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制，其通過(guò)局部分泌或血液循環(huán)途徑發(fā)揮調(diào)節(jié)心臟重構(gòu)、動(dòng)脈血管收縮的作用 ?［19］ 。腎素是球旁細(xì)胞合成、分泌的酸性蛋白酶之一，可催化血漿血管緊張素原水解產(chǎn)生血管緊張素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶作用下水解產(chǎn)生AngⅡ。AngⅡ是高血壓心臟重構(gòu)病理進(jìn)展的核心環(huán)節(jié)，具有誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)與內(nèi)皮功能異常、收縮血管、氧化激活等作用。AngⅡ可促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌ALD與血管收縮，過(guò)多的ALD進(jìn)一步激活RAAS，誘導(dǎo)血壓升高及心血管疾病發(fā)生。袁會(huì)玲等 ?［20］ 研究顯示，血漿RAAS活性與原發(fā)性高血壓病人靶器官損傷密切相關(guān)，RAAS活性上調(diào)是心臟重構(gòu)的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后VST、LVEDD、LVM、LVMI及血清AngⅡ、Renin、ALD水平低于對(duì)照組，E/A高于對(duì)照組，提示清眩降壓湯聯(lián)合左旋氨氯地平可有效防治高血壓病人心臟重構(gòu)，其作用機(jī)制可能與抑制RAAS通路激活有關(guān)。徐莉等 ?［21］ 研究顯示，清眩降壓湯聯(lián)合西藥治療可能通過(guò)影響RAAS，安全、有效地降低原發(fā)性高血壓病人血壓。鉤藤可直接反射性抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞，阻斷交感神經(jīng)與神經(jīng)節(jié)，擴(kuò)張外周血管，降低阻力；鉤藤可抑制心功能，減少心排血量，降低血壓水平。Tian等 ?［22］ 研究表明，鉤藤提取物可降低自發(fā)性高血壓大鼠血壓，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生成自由基；天麻具有降低外周血管阻力、增加血管順應(yīng)性、舒張外周血管、對(duì)抗腎上腺素的縮血管作用，其通過(guò)擴(kuò)張外周血管，抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞，阻滯交感神經(jīng)節(jié)與神經(jīng)末梢遞質(zhì)釋放，從而降低血壓；苦丁茶的主要成分為苷類及三萜，其中冬青水與醇提物可抑制組織過(guò)氧化；黃芩中的黃芩苷可清除超氧陰離子與自由基，抑制黃嘌呤氧化酶，并可拮抗兒茶酚胺類化合物改善因心肌耗氧增加與心肌氧供不足引起的心肌缺氧；黃芩中的黃芩素通過(guò)鈣調(diào)節(jié)磷酸酶.活化T細(xì)胞核因子（NFAT）信號(hào)通路，發(fā)揮抑制因AngⅡ誘導(dǎo)的間質(zhì)纖維化與心肌肥厚；菊花制劑可增加冠狀動(dòng)脈血流量，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，提高心肌耗氧量，抑制毛細(xì)血管通透性。因此，各中藥通過(guò)多種不同方式發(fā)揮降壓、抑制RAAS通路激活、防止心臟重構(gòu)等作用。此外，試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見(jiàn)聯(lián)合用藥的安全性較高。

綜上所述，清眩降壓湯聯(lián)合左旋氨氯地平可控制高血壓病人24 h動(dòng)態(tài)血壓，減輕臨床癥狀，防止心臟重構(gòu)，且安全性較高，其作用機(jī)制可能與抑制RAAS通路激活有關(guān)。

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（收稿日期：2023.07.21）

（本文編輯 薛妮）