噬菌體療法：多重耐藥菌患者的新希望？

穆牧

13歲的阿尼爾是一名肺部慢性感染患者，他在漢諾威的一家醫院接受治療。在理療師克爾斯汀·卡普斯的幫助下，他正在吸入能夠摧毀細菌的病毒。

| 消滅細菌的病毒 |

阿尼爾第一次吸入病毒是在12歲。他坐在漢諾威醫學院兒科病房的病床上，想象著病毒會怎樣涌入他的支氣管，隨后開啟一場對抗慢性肺部感染的戰斗。胸腔內部會發熱嗎？會疼嗎？“我什么感覺都沒有。”他如今這樣回憶當時的情景。

阿尼爾母子二人從距漢諾威500公里之遙的辛德爾芬根市專程前來治療。他們在汽車上就在聽母親下載的播客和電臺節目，這些報道都在講述一種長期被忽略的療法——噬菌體療法。

噬菌體是不會引發疾病，卻能滅殺細菌、治療感染的病毒。與抗生素不同，每種噬菌體只特異性地攻擊一種細菌，并且幾乎不會損害腸道菌群。

噬菌體于1917年被法國微生物學家費利克斯·德埃雷勒發現，噬菌體療法在19世紀二三十年代經歷了發展的鼎盛時期。醫生們利用噬菌體治療瘟疫、霍亂、傷口感染、膿腫和腹膜炎，并取得了可喜的治療成果。但接下來，青霉素出現了，抗生素的時代隨之開啟——抗生素使用簡便，可批量生產且十分高效，這導致噬菌體療法被西方世界拋諸腦后。

阿尼爾得的是一種新陳代謝疾病——肺纖維囊泡癥。這是一種由基因缺陷導致的疾病，他的身體分泌物含水量太少，肺部充滿了難以流動的黏液——對很多細菌來說，這就是最理想的溫床。

阿尼爾五歲時感染上了對肺纖維囊泡癥患者來說具有致命危險的病原菌——伯克霍爾德菌。德國圖賓根大學醫院兒科的醫生們耗費了八年時間，嘗試用抗生素去消滅這種細菌，卻徒勞無功。阿尼爾不但沒有好轉，感染還越來越嚴重，甚至伴隨著高燒。“最開始差不多每月發作一次，”他母親說，“后來他就虛弱得連床也起不來了，血氧飽和度一直降，他開始不吃不喝，每次都要搞到住院。”

阿尼爾瘦到皮包骨頭，不得不通過插胃管來保證每日攝入足夠的蛋白質。他的肺部受損嚴重，以至于需要進行肺移植，因此他才來到在這一領域處于領先地位的漢諾威醫學院治療。但心胸外科醫生克里斯蒂安·奎恩認為，這種細菌對移植后的器官仍然存在威脅：病原菌可能會在取出器官時感染胸膜，從而引發嚴重的胸膜炎，同樣的問題仍會出現在新植入的肺中。因此，奎恩醫生建議采用噬菌體療法作為“針對個體的治療嘗試”，治療的結果是不確定的。

1.一位女護理師正在通過按摩幫助阿尼爾咳出肺部的黏液。阿尼爾患有肺纖維囊泡癥。

?2.醫生伊烏根涅·盧布斯基從凈化水中分離出了大約100個噬菌體。它們被保存在漢諾威的一個冰柜中。

?2.醫生伊烏根涅·盧布斯基從凈化水中分離出了大約100個噬菌體。它們被保存在漢諾威的一個冰柜中。

德國只有幾所醫院敢于進行類似的醫學實驗，漢諾威醫學院就是其中之一，它也是德國唯一一家得到了貿易監察局特別許可，可以自主培養噬菌體用于治療的醫院。

3.細菌在培養皿上增殖。噬菌體侵蝕掉細菌的地方會形成孔洞。

4.來自加拿大的丹尼爾·赫瑞萬恩正在吞服一支治療附睪炎的噬菌體混合制劑。??

如若成功，這也并非噬菌體療法第一次創造奇跡，讓患者絕處逢生。在專業醫學雜志中，可以找到很多關于該療法成功治愈患者的報道，這些報道大多講述了一位時年30歲的比利時女性的故事。她在2016年3月針對布魯塞爾機場的一次炸彈襲擊中受了重傷，傷口中出現了不斷增殖的多重耐藥菌。救了她性命的噬菌體提取自格魯吉亞首都第比利斯的一個污水凈化設備。

另一個案例的主角是一個因為先天缺陷在漢堡大學醫學院接受了三次肝移植的嬰兒。第一次手術時，多重耐藥菌就入侵了他的身體，它們最后通過噬菌體靜脈注射被消滅。這個案例中的噬菌體來自耶路撒冷。

還有一個很出名的案例，患者是一個女孩，和阿尼爾一樣患有肺纖維囊泡癥。她的救命噬菌體則來自美國匹茲堡，那里有世界上最大的抗分歧桿菌噬菌體庫，其中保存著1.5萬個噬菌體樣本。

這些記載著成功案例的文獻有力地說明了，當全球網絡傾力協作時，噬菌體療法在21世紀能達成怎樣的成就。布魯塞爾阿斯特麗德女王軍事醫院的比利時微生物學家讓·保羅–皮爾尼是噬菌體療法的積極探索者。他與很多國際研究團隊保持著聯系，即使遇到他本人無能為力的案例，他也可以幫助病患向其他專家尋求幫助。

三年前，皮爾尼與比利時和荷蘭的其他研究人員一起編寫了一本關于噬菌體專業文獻的簡介。該研究團隊一共收集了涉及2241位患者的59項研究，在其中4/5的案例里，噬菌體療法都使病人的情況得到了好轉，甚至完全治愈了他們。治療中也很少出現副作用，大多數副作用都是溫和而短暫的。副作用小是因為噬菌體具有極強的特異性。

噬菌體會通過所謂的“尾絲”牢牢吸附在細菌上，并將其遺傳物質注入細菌體內。此時細菌體內會產生大量的新噬菌體顆粒，它們會從內部摧毀細菌。

盡管有如此之多的成功案例，但現在人們還未能準確判斷出在哪些情況下噬菌體療法能出奇制勝，哪些情況則收效甚微。因此，阿尼爾的醫生奎恩在應用噬菌體療法時也受到了限制。“只有當所有被許可的治療方案都無效時，我們才能采用噬菌體療法。”這是《世界醫學協會赫爾辛基宣言》第37條的規定，該宣言規定了以人為受試對象的生物醫學研究的倫理原則和限制條件。據奎恩自述，他迄今為止已經采用該療法治療了大約30名患者，幾乎全部獲得了成功。

| 噬菌體藥劑的制備和療效 |

噬菌體只會出現在它們的死對頭細菌出沒的地方，例如海水中、泥土里以及我們的腸道內。如果想找到能夠對抗危險病原菌的噬菌體，就得到細菌肆虐的地方去搜尋，比如污水中。用來殺死阿尼爾身上致病菌的噬菌體來源于漢諾威的一臺污水凈化設備。2018年8月，伊烏根涅·盧布斯基醫生在那臺設備上接了兩玻璃瓶的水，并把它們裝在背包里帶回了實驗室。他受托在漢諾威醫學院建立起一個噬菌體樣本庫。盧布斯基從事噬菌體的研究工作，擁有時下相當熱門的專業技能。“他就是我們這一行的利昂內爾·梅西。”他的同事奎恩這樣評價他，奎恩是盧布斯基和上司從莫斯科的一個國家級實驗室挖來的人才。

盧布斯基在漢諾威醫學院的實驗室中對從凈化設備里帶回來的污水進行過濾和離心，直到只剩下最細小的微粒，然后把它們冷凍起來。“這樣它們就能存活很多年。”這位研究員解釋道。

四年之后，當阿尼爾首次造訪漢諾威醫學院時，盧布斯基正在培養基上培養病原菌，他將過濾后的污水滴在培養基上，再將培養皿放入保溫箱中。那里將發生一場驚心動魄的吞食大戰，一場細菌和病毒之戰。通常細菌是更強大的一方，它們大快朵頤，將所有病毒吃干抹凈——除非它們遇上的是專門以摧毀為己任的噬菌體。這時，培養基上就會出現一個洞，就在那兒，從阿尼爾的支氣管中提取出來的細菌被溶解了，噬菌體獵殺了它。

現在，耗費頗巨的藥劑制備過程才剛剛開始：基因分析、增殖、化學和機械凈化、質量控制。整個流程將持續兩周的時間，最后盧布斯基會把噬菌體溶液裝進30個安瓿瓶里。

這是專為阿尼爾研發的藥劑。

這個男孩每年會到漢諾威接受三次治療，每個療程持續兩周多的時間。在此期間，他需要早晚各霧化吸入一次噬菌體。此外，還需要靜脈注射萬不得已才會使用的頂級抗生素。萊布尼茨研究所德國微生物和細胞培養保存有限公司的噬菌體研究員克里斯蒂娜·羅德表示：“未來，在很多情況下，結合噬菌體和抗生素進行治療可能都會成為最終實施的治療方案。噬菌體不會完全替代抗生素，而是會成為抗生素的補充治療手段。”

阿尼爾成為噬菌體療法的直接受益人。這個男孩現在已經可以自己爬上四樓了，甚至還可以完成短距離慢跑。“之前這孩子每次感染都伴隨著高燒，發育嚴重受阻，現在這一癥狀已經消失了。”他的母親說。

但是，2022年9月，阿尼爾的病情又開始反復。他的致病菌對之前還有效的頂級抗生素也產生了耐藥性，現在連這種終極武器也不起作用了。但是，盧布斯基在實驗室中發現，噬菌體仍然有效；這只是一種幸運的偶然，因為細菌可能也會對噬菌體產生抗性。但不管怎樣，阿尼爾目前還能繼續接受治療。

阿尼爾的案例說明：目前針對如何選擇合適的噬菌體，如何確定噬菌體療法的應用時間和應用形式還沒有一個統一的標準。德國現在計劃對接受了噬菌體療法的患者進行登記，以便把所有病例記錄在案。另外，不久之后，還會出臺針對不同手段治療效果的研究計劃。柏林聯邦國防軍醫院內的創傷外科患者將像阿尼爾一樣接受個性化的特異噬菌體治療。相反，夏里特醫學院則在研究一種治療慢性肺炎的成藥。研究所用的有益病毒由不倫瑞克的萊布尼茨研究所德國微生物和細胞培養保存有限公司提供，目前正由其相鄰的弗勞恩霍夫毒理學和實驗醫學研究所在最嚴格的衛生條件下進行制備。

| 警惕噬菌體炒作熱 |

說起西方發達國家為噬菌體研究付出的巨額花費，格魯吉亞的女微生物學家穆齊婭·庫塔捷拉澤不由得直搖頭。“有人希望發明出一種全新的噬菌體療法，但其實我們在噬菌體的臨床應用上已經擁有幾十年的成功經驗了。”庫塔捷拉澤計劃在第比利斯的艾力亞瓦噬菌體微生物及病毒研究所中建立世界上最大的噬菌體庫。

據統計，多重耐藥菌感染每年直接導致全球約130萬人死亡，而到2050年，這個數字可能會變成1000萬——比現在死于交通事故和癌癥的總人數還多。多重耐藥菌已經動搖了20世紀最重要的成就——抗生素的地位，特別是孕婦、新生兒、慢性病患者和必須動手術的傷病患者的健康受到了嚴重的威脅。發明新的抗生素刻不容緩，但這筆生意卻無利可圖——畢竟頂級抗生素僅被作為萬不得已的救濟手段，正因如此，藥企并沒有研發新型抗生素的動力。人們把最殷切的希望寄托在噬菌體身上，但這一領域還有待通過更多研究去探索。只有當其他療法都無效時，醫生們才可以采用噬菌體療法。由于人們可以在東歐買到噬菌體，現在已經興起了一股噬菌體的“炒作熱”。網絡上就能買到噬菌體，越來越多的人正將其作為一種可能的替代醫療手段，但如果因此武斷地中止已經開始的治療，或是噬菌體藥品受到了污染，都將是極為危險的。

走廊里的黑白照片講述著噬菌體曾經經歷的大時代。一張老照片上，一位戴著白色口罩的女性工作人員站在鋼爐旁，她正在進行噬菌體藥品制備，并監控整個過程。“當時我們成噸地向整個蘇聯供給噬菌體藥品。”庫塔捷拉澤說。另一張照片上是兩位穿著黑西裝微笑的紳士，他們正是艾力亞瓦研究所的創始人吉歐吉·艾力亞瓦和噬菌體的發現者費利克斯·德埃雷勒。

庫塔捷拉澤不愿透露目前研究所庫存的噬菌體體量。“肯定有幾百種之多，其中年代最久遠的一批從創始人艾力亞瓦的時代就保存在這里了，至今仍然有效。”艾力亞瓦研究所如今的主要業務是出售噬菌體混合制劑，這種混合制劑在格魯吉亞每一個分門別類、品種齊全的藥店里都能買到。并且，該研究所已經成為全世界走投無路的患者們最后的希望。研究所為他們提供總價3900歐元、為期兩周的一攬子綜合診療方案。如果需要重新培育新的噬菌體，還得再加1400歐元。“我們每個月會接待三四十名病人，他們來自歐洲、澳大利亞和阿拉伯國家，來自世界各地。”庫塔捷拉澤說。

絕望的患者們紛紛前往第比利斯尋找一線生機，然而噬菌體療法無法保證能讓病人快速痊愈。慢性感染病例的病原體潛藏在腸道深處或支氣管最細的分支中，噬菌體無法進入這些角落。又或者，病原體會構筑起“生物膜”，這是一種難以穿透的黏液層。19歲的加拿大男孩丹尼爾·赫瑞萬恩的情況就屬于后者，迄今為止，他已經斷斷續續在第比利斯接受治療兩年了。

赫瑞萬恩受到泌尿系統感染和附睪感染的困擾。加拿大的醫生已經把各種抗生素都給他試了個遍。“有一天，醫生們告訴我，我余生都得靠吃止痛片過活，他們對我的病已經無能為力了。”赫瑞萬恩說。艾力亞瓦研究所幫他找到了兩種致病菌，在研究所接受半年噬菌體治療后，他的病情明顯好轉，甚至能夠再次跑步了。但這兩種致病菌仍然在他體內繼續存活了一年半之久，直到2022年6月才沒了蹤跡。“現在說他已經痊愈還為時過早，”赫瑞萬恩的醫生麗婭·娜妲雷什維利直言，“還得再等一年，那時我們才能作出確切的判斷。”

只要西方發達工業國還未將噬菌體治療納入醫療規范許可范圍，病人們似乎就只有長途跋涉前往格魯吉亞這一條路可走，好在歐洲藥品管理局已經認識到了事情的緊迫性。一個工作小組正致力于在《歐洲藥典》中專門增補一章關于噬菌體產品的內容。《歐洲藥典》由歐洲藥品質量管理局出版，規定了歐洲范圍內的藥品在制備、品質、檢驗、儲存等方面的規范和標準。這將成為噬菌體療法回歸常用臨床治療實踐的第一步。

在與抗生素耐藥性的長期斗爭中，一個新的紀元可能正在開啟，但只要仍然缺乏令人信服的廣泛研究，噬菌體療法獲得法律許可的門檻就依然高不可攀，在奎恩看來簡直難于上青天。

微生物學家穆齊婭·庫塔捷拉澤是格魯吉亞第比利斯艾力亞瓦噬菌體微生物及病毒研究所的所長。該研究所生產混合噬菌體的成品制劑，從格魯吉亞的藥店里就可以買到它。

阿尼爾怎么樣了呢？在完成第三階段的噬菌體治療以后，這個男孩有超過兩個月的時間狀態很好——盡管這是他第一次沒有同時使用抗生素。“我們在此之前從來沒敢使用這個方案。”奎恩說。但細菌就在那時發起了反擊——噬菌體僅僅是擊退了它們，并未徹底取得勝利。阿尼爾的致病菌躲到了他體內一個藥物很難進入的區域，并且構筑起了防護層，就像第比利斯的赫瑞萬恩那個案例一樣。

奎恩想等下次阿尼爾完成治療出院后，把噬菌體安瓿一起交給他的母親，這樣阿尼爾就可以在家進行霧化吸入治療了。

而另一個問題只能由阿尼爾自行解決——青春期。“他犟得很，”他母親說，“必須整天跟在他后面盯著他，他才會完成每天的治療。”這些治療和練習對他的生存至關重要，霧化吸入、叩擊肺部、咳出黏液，這個流程要持續數小時。當青春期的荷爾蒙不安躁動時，要老老實實完成這一套操作就很困難。但阿尼爾仍然有可能戰勝病魔、實現他的目標：清除掉體內的致病菌，然后進行肺移植，開始嶄新的人生。

編輯：周丹丹