足月新生兒高膽紅素血癥遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良觀察及影響因素研究

【摘要】目的 觀察足月新生兒高膽紅素血癥遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良情況，并分析影響因素，為臨床提供參考。方法 回顧性分析2020年3月至2022年10月在北京市仁和醫(yī)院就診的86例足月新生兒高膽紅素血癥患兒的臨床資料。記錄所有新生兒神經(jīng)發(fā)育情況，根據(jù)是否發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良將新生兒分為對照組（78例，未發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良）與觀察組（8例，發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良）。分析影響足月新生兒高膽紅素血癥發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；建立預(yù)測模型，并分析該模型預(yù)測足月新生兒高膽紅素血癥發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的價(jià)值。結(jié)果 86例足月新生兒中8例發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良，發(fā)生率為9.30%。觀察組新生兒窒息、宮內(nèi)窘迫占比均高于對照組，振幅整合腦電圖（aEEG）整體異常程度重于對照組（均Plt;0.05）。觀察組新生兒總膽紅素（TBIL）、總膽紅素/白蛋白比值（B/A）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平均高于對照組（均Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，宮內(nèi)窘迫、aEEG重度異常、B/A升高和NSE升高均是影響足月新生兒高膽紅素血癥發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均Plt;0.05）。根據(jù)多因素Logistic分析結(jié)果建立預(yù)測模型，受試者操作特征（ROC）曲線分析結(jié)果顯示，該模型判斷足月新生兒高膽紅素血癥發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的曲線下面積（AUC）為0.807，靈敏度為0.833，特異度為0.789。結(jié)論 足月新生兒高膽紅素血癥發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良與宮內(nèi)窘迫、aEEG重度異常、B/A升高和NSE升高有關(guān)，本研究建立的預(yù)測模型可用于判斷足月新生兒高膽紅素血癥遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】足月新生兒；高膽紅素血癥；神經(jīng)發(fā)育不良；影響因素

【中圖分類號】R722.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.06.0001.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.06.001

高膽紅素血癥是足月新生兒常見病，可引起黃疸、腹痛和瘙癢等癥狀，會(huì)降低新生兒免疫力，影響其生長發(fā)育。既往研究顯示，高膽紅素血癥的發(fā)生與窒息、圍產(chǎn)期感染和遺傳等多種因素相關(guān)[1]。高膽紅素血癥患兒若未能得到及時(shí)診治，游離的膽紅素可經(jīng)血腦屏障沉積于大腦基底節(jié)、海馬和耳蝸神經(jīng)核等重要神經(jīng)核團(tuán)，造成神經(jīng)損傷，進(jìn)而惡化病情，損害新生兒聽力、視力，甚至影響智力發(fā)育，造成遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良等嚴(yán)重后果[2]。因此，對于足月新生兒高膽紅素血癥患兒需進(jìn)行病情評估和動(dòng)態(tài)監(jiān)測，防止遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的發(fā)生[3]。但既往有關(guān)足月新生兒高膽紅素血癥患兒并發(fā)神經(jīng)發(fā)育不良相關(guān)因素的報(bào)道較少。基于此，本研究探討足月新生兒高膽紅素血癥發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年3月至2022年10月在北京市仁和醫(yī)院就診的86例足月新生兒高膽紅素血癥患兒的臨床資料。記錄所有新生兒神經(jīng)發(fā)育不良情況，根據(jù)是否發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良將新生兒分為對照組（78例，未發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良）與觀察組（8例，發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良）。對照組新生兒中男性50例，女性28例；胎齡37～42周，平均胎齡（40.18±1.74）周；出生體質(zhì)量2.00～3.95 kg，平均出生體質(zhì)量（3.05±0.67）kg。觀察組新生兒中男性5例，女性3例；胎齡37～42周，平均胎齡（40.29±1.67）周；出生體質(zhì)量2.10～4.00 kg，平均出生體質(zhì)量（3.02±0.59）kg。兩組新生兒一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)北京市仁和醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合高膽紅素血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。⑵符合遠(yuǎn)期（出院后12個(gè)月內(nèi)）神經(jīng)發(fā)育不良的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)（PDI）[6]lt;70分；②智力發(fā)育指數(shù)（MDI）[6]lt;70分；③牙釉質(zhì)發(fā)育不良、視力或聽力障礙；滿足任意一項(xiàng)即可診斷為遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良。⑶無腦炎或顱內(nèi)出血史新生兒。⑷胎齡≥37周。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并染色體異常或先天性遺傳病新生兒；⑵早產(chǎn)新生兒；⑶合并新生兒溶血性貧血、白細(xì)胞減少癥和過敏性紫癜等血液系統(tǒng)疾病。

1.2 研究方法 ⑴收集兩組新生兒臨床資料。臨床資料包括分娩方式、窒息、宮內(nèi)窘迫和振幅整合腦電圖（aEEG）。窒息、宮內(nèi)窘迫診斷標(biāo)準(zhǔn)均參考《婦產(chǎn)科學(xué)》[7]，采用新生兒腦電測量儀（南京偉思醫(yī)療科技股份有限公司，蘇械注準(zhǔn)20172212026，型號：CFM-I）進(jìn)行腦功能監(jiān)測，在清理新生兒頭發(fā)后，連接電極，監(jiān)測上、下邊界振幅、癲癇樣活動(dòng)情況，記錄檢測結(jié)果。aEEG分為正常、輕度異常和重度異常，正常：上邊界振幅≥10 μV，下邊界振幅≥5 μV，無癲癇樣活動(dòng)；輕度異常：上邊界振幅≥10 μV，下邊界振幅lt;5 μV，或振幅正常，伴癲癇樣活動(dòng)；重度異常：上邊界振幅lt;10 μV，下邊界振幅lt;5 μV，伴癲癇樣活動(dòng)。⑵實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。采集兩組新生兒臍靜脈血2 mL，采用離心機(jī)以2 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min（離心半徑為8.5 cm），取上清液。采用全自動(dòng)生化分析儀[貝克曼庫爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)（蘇州）有限公司，蘇械注準(zhǔn)20162220634，型號：AU480]檢測總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），計(jì)算總膽紅素/白蛋白比值（B/A）。出院后隨訪12個(gè)月，隨訪以微信、電話和入院復(fù)診形式展開。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較兩組新生兒臨床特征指標(biāo)。⑵比較兩組新生兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平。⑶分析影響足月新生兒高膽紅素血癥發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。⑷分析預(yù)測模型對足月新生兒高膽紅素血癥發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的預(yù)測價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多因素分析行非條件Logistic回歸分析，預(yù)測價(jià)值采用受試者操作特征（ROC）曲線分析，結(jié)果以曲線下面積（AUC）表示。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組新生兒臨床特征指標(biāo)比較 86例新生兒中8例發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良，發(fā)生率為9.30%。兩組新生兒分娩方式比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；觀察組新生兒窒息、宮內(nèi)窘迫占比均高于對照組，aEEG整體異常程度重于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組新生兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較 觀察組新生兒TBIL、B/A和NSE水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）；兩組新生兒ALB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3 影響足月新生兒高膽紅素血癥患兒發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的多因素Logistic回歸分析 將可能影響足月新生兒高膽紅素血癥發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的因素進(jìn)行賦值，見表3。將賦值后的因素納入多因素Logistic模型，結(jié)果顯示，宮內(nèi)窘迫、aEEG重度異常、B/A升高和NSE升高均是影響足月新生兒高膽紅素血癥發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均Plt;0.05），見表4。

2.4 預(yù)測模型判斷足月新生兒高膽紅素血癥發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的價(jià)值 根據(jù)多因素Logistic分析結(jié)果建立預(yù)測模型Y=1.365×（X2）+0.780×（X3）+1.212×（X5）+0.818×（X6），以足月新生兒高膽紅素血癥是否發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線，見圖1。ROC曲線分析結(jié)果顯示，該模型判斷足月新生兒高膽紅素血癥發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的AUC為0.807（SE值=0.114，95%CI=0.504～1.000，P值=0.017），靈敏度為0.833，特異度為0.789。

3 討論

新生兒高膽紅素血癥病因復(fù)雜，部分新生兒的神經(jīng)可能被損傷，導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育不良，影響新生兒遠(yuǎn)期預(yù)后。既往已有關(guān)于新生兒高膽紅素血癥發(fā)生神經(jīng)發(fā)育不良相關(guān)因素的報(bào)道[8-9]，但臨床對此尚未形成共識。本研究探討足月新生兒高膽紅素血癥發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的影響因素。

本研究結(jié)果顯示，86例新生兒中8例神經(jīng)發(fā)育不良，發(fā)生率達(dá)9.30%。這提示足月新生兒高膽紅素血癥存在神經(jīng)發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)引起臨床重視。本研究結(jié)果顯示，觀察組新生兒窒息、宮內(nèi)窘迫占比均高于對照組，aEEG整體異常程度重于對照組，TBIL、B/A和NSE水平均高于對照組。多因素 Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，宮內(nèi)窘迫、aEEG重度異常、B/A升高和NSE升高均是足月新生兒高膽紅素血癥發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析原因，宮內(nèi)窘迫的發(fā)生會(huì)影響胎兒血供，導(dǎo)致腦血管缺血缺氧，增加腦組織損傷風(fēng)險(xiǎn)。宮內(nèi)窘迫的發(fā)生會(huì)降低新生兒代償能力，影響腦組織結(jié)構(gòu)發(fā)育，部分新生兒還可能發(fā)生神經(jīng)元壞死，因此，宮內(nèi)窘迫可能是出生后神經(jīng)發(fā)育不良的誘因[10]。aEEG作為原始腦電圖的簡化形式，能充分反映腦功能損傷程度和腦結(jié)構(gòu)變化[11]。aEEG異常程度、振幅電壓與MDI評分均呈顯著相關(guān)性，aEEG異常程度越高則腦功能受損越嚴(yán)重，更易影響新生兒遠(yuǎn)期生長發(fā)育，造成聽力、智力損傷，增加遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。B/A升高多提示游離膽紅素量增加，增加膽紅素腦病風(fēng)險(xiǎn)，影響新生兒遠(yuǎn)期預(yù)后[13]。NSE在神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中分布，正常情況下NSE表達(dá)水平較低，且難以透過血腦屏障，一旦神經(jīng)發(fā)育不良，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀，NSE水平則會(huì)異常升高[14]。本研究根據(jù)多因素Logistic分析結(jié)果建立預(yù)測模型，該模型判斷足月新生兒高膽紅素血癥發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的AUC為0.807，靈敏度為0.833，特異度為0.789，說明該模型具有較高準(zhǔn)確性，可作為預(yù)測足月新生兒高膽紅素血癥發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的參考。

綜上所述，足月新生兒高膽紅素血癥發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良與宮內(nèi)窘迫、aEEG重度異常、B/A升高和NSE升高因素相關(guān)，本研究建立的預(yù)測模型可用于判斷足月新生兒高膽紅素血癥遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的發(fā)生。

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