基于陰陽運動學說探討腸上皮化生與細胞自噬的相關性*

莫燕雯 稅典奎

1 廣西中醫藥大學研究生院,廣西南寧市 530000; 2 柳州市中醫醫院(柳州市壯醫醫院)

腸上皮化生(Intestnal metaplasia,IM)是指在持續炎癥刺激作用下正常胃組織被腸型組織所代替的過程,其容易向胃癌組織轉變[1],嚴重威脅著人類的健康。細胞自噬作為近年的研究熱點,在胃黏膜自我修復、細胞異常增生或癌變過程中處于關鍵節點,其在IM的病理機制研究中逐漸受到重視。自噬活動充分展現健康與疾病兩種角色,這與《素問·生氣通天論》中提出的“陰平陽秘,精神乃治”的陰陽狀態相符合,中醫陰陽觀認為陰陽平衡提示健康,疾病的產生是陰陽失衡的結果,細胞自噬活動正是陰陽運動變化的微觀體現。因此,本文嘗試從中醫陰陽角度出發探討IM與自噬的相關性,闡述細胞自噬在IM的作用機制,以期為治療IM提供新思路。

1 細胞自噬的概述

細胞自噬是介導細胞自身成分降解和循環利用的分解代謝過程,對維持細胞內環境穩態至關重要,指利用自噬泡將細胞質中錯誤折疊的蛋白質、衰老或受損的細胞器包裹起來形成自噬體,與溶酶體融合形成自噬溶酶體后,經水解酶的作用重建營養物質和能量[2]。正常情況下,細胞通常保持低水平的自噬維持自身穩態,但在應激情況下,如缺氧、感染等可引起細胞自噬水平異常,這些因素長期刺激使自噬過度激活,引起細胞損傷甚至凋亡[3]。細胞自噬過程受多種信號通路聯合調控,維持細胞合成代謝和分解代謝之間的動態平衡;自噬調控過程失衡已被證實與神經退行性病變、炎癥性病變、腫瘤等多種疾病發生發展密切相關,失調的自噬活動會增加胃組織中腸上皮細胞的應激水平,加重胃黏膜的炎癥反應,誘發不同程度的胃黏膜病變[4]。

2 細胞自噬參與IM的發病

2.1 細胞自噬與細菌感染 細菌持續感染可能是IM的病因之一,其中以幽門螺桿菌(H.pylori)感染最為常見,Hp感染會造成不同程度的胃黏膜損傷及炎癥反應,是萎縮性胃炎、腸化生以及胃癌等黏膜病變進展的重要因素[5]。幽門螺桿菌成功定植在宿主胃組織后,可產生細胞毒素相關基因A(CagA)和空泡細胞毒素A(VacA)兩類致病成分,CagA能促進抑制溶酶體表面膜蛋白功能的蛋白質表達,阻礙自噬—溶酶體環節的成熟,VacA則靶向下調溶酶體鈣離子通道1(TRPML1)與組織蛋白酶(CTSD)的活性,引發溶酶體內鈣紊亂,破壞溶酶體自身儲存和結構穩定,從而抑制自噬—溶酶體的成熟與降解功能。兩者聯合抑制胃黏膜的細胞自噬,削弱細胞清除幽門螺桿菌的能力,使其致病效應持續發揮,進一步加重胃黏膜負荷,促進胃黏膜“炎—癌”病變的轉化[6]。

2.2 細胞自噬與膽汁酸反流 膽汁酸是膽汁的成分,主要位于肝臟與腸道內,正常的胃內不含膽汁酸。當胃黏膜的防御屏障受環境影響發生功能障礙時,膽汁可反流入胃,引起胃內的炎癥反應;同時,胃黏膜細胞暴露在膽汁酸環境下容易誘導胃黏膜的萎縮,增加癌前病變的風險,成為IM發生的重要原因[7]。因此,保護和修復損傷的胃黏膜成為防治IM的重要環節,主要通過細胞自噬來實現。自噬信號通路能有效預防膽汁酸反流,Lu W等[8]通過實驗研究發現,白藜蘆醇介導的PI3K/AKT/p-FoxO4自噬信號通路可以減少膽汁酸誘導的IM發生,恢復胃黏膜的屏障作用;另一項研究發現,抑制膽汁酸誘導的胃IM通路能顯著下調腸道標志物的表達,減少胃黏膜的損傷、糜爛及惡化[9]。

2.3 細胞自噬與炎癥小體 炎癥小體是免疫系統的核心部分,由識別受體蛋白、凋亡相關微粒蛋白和半胱天冬酶構成,在靶向識別病原體后能夠激活促炎細胞因子IL-1β和IL-18的釋放,發生炎癥反應。過度活化的炎癥小體不僅引發多種胃部炎癥,還可以破壞黏膜屏障的完整性,增加胃內病原菌負荷,使慢性炎癥永久化,進一步誘發胃癌[10]。自噬參與人體免疫系統的調控,可以抑制炎癥小體的活化,其作用機制可概括為以下兩個方面:(1)自噬通過清除病原體反應產生的受損細胞器,阻斷受損細胞器衍生的炎性物質釋放過程,使炎癥小體的激活受到抑制;(2)自噬還可以靶向降解炎癥小體的成分,限制其活化[11]。

3 從陰陽運動學說中解讀細胞自噬

3.1 陰陽學說的淵源 陰陽學說為古人用以認識和闡釋宇宙萬物發生、發展和變化的哲學理論,一切事物都是陰陽運動變化的產物,“人生有形,不離陰陽”,人體的生命活動必須與陰陽變化規律保持一致。陰陽依靠錯綜復雜的相互關系維持平衡,“陰靜陽躁,陽生陰長,陽殺陰藏”說明了陰陽的相互制約和消長關系,陰陽只有不斷處于消長的運動狀態,萬物才得以生長化收藏;“無陰則陽無以生,無陽則陰無以化”體現了陰陽的互根互用,陰陽互為其根,為促成陰陽轉化提供內在條件。陰陽的平衡是雙方對立制約、互根互用、消長轉化共同協作的成果,由此推動物質—物質、物質—能量的相互轉化,調控人體的生命進程。為確保健康的生理狀態,陰陽始終處于動態平衡,一旦這種平衡遭到破壞,人體可迅速由生理狀態進入疾病狀態。因此,把握陰陽的平衡狀態對疾病防治具有重要指導意義,正如《素問·陰陽應象大論》所說:“治病必求于本”,本于陰陽。

3.2 陰陽學說與細胞自噬的聯系 細胞自噬是細胞為適應不良環境,主動清除自身“毒物”,將其轉化為能量,維持內環境穩態的過程[2],符合中醫陰陽觀“陰平陽秘”的特點。自噬是微觀的陰陽,從中醫陰陽觀上看,正常的陰陽運動維持正常的細胞自噬,細胞活動產生的代謝產物(陰),經自噬清除和降解作用產生新的能量(陽),為細胞生長提供原始動力,陰陽循環往復,維系細胞微觀環境的平衡;異常的陰陽運動導致細胞自噬失調,多數醫家認為“陽化氣,陰成形”,陽主動,有溫煦、興奮的特性,陰主靜,有斂降、抑制的特性,陰陽失調,則“陽化氣,陰成形”的相互制約平衡出現障礙,陰類物質逐漸累積為陰盛,陽氣生化乏源,化氣不能,自噬清除能力下降,機體既不能清除“陰成形”過盛生成的有形實邪,也不能鼓動“陽化氣”功能促進機體的新陳代謝,從而導致疾病發生。從自噬微觀層面上看,自噬不足,處理陰類物質的能力減弱,代謝產物不能及時被清除則為陰盛;自噬過強,降解過多代謝產物,產生大量陽類物質則為陽亢,可見,細胞自噬調控機體的微觀陰陽,自噬的不足或過強都會導致陰陽失衡,體現了陰陽的相互為用、制約及消長轉化。

4 基于平調中焦陰陽探討細胞自噬對IM的意義

IM屬中醫學“胃脘痛”“胃痞”等范疇,因先天稟賦不足,受到外邪侵襲或是飲食不節、情志不遂等因素刺激導致中焦脾胃虛弱,氣機升降失常,脾氣不升,清陽下陷,可見胃脘脹滿、悶痛;胃氣不降,濁陰上逆,可感噯氣、惡心。脾胃升降調和是臟腑陰陽升降的動力樞紐,現代醫家認為脾胃之氣乃臟腑之氣之大源[12],《脾胃論》曰:“內傷脾胃,百病由生”,指出脾胃虛損是疾病的基礎,先天不足或后天因素均可致脾胃虛損,氣機升降失靈,中焦運化水谷功能失調,水谷不化反為濕,久之生痰化濁,變生他疾;《脾胃論》還提出:“脾胃虛弱,陽氣不能生長”的觀點,強調脾陽對人體的重要性,陽氣具有溫煦、興奮、推動的作用,人體脾陽充盛,則氣血津液化生充足,輸布正常;若脾陽不足則不能溫養胃體,推動無力,氣血津液運行不暢,陽虛而陰盛,生成痰、濕、瘀等病理產物盤踞中焦,陰陽失調,從而加重疾病發展,使病情纏綿難愈。細胞自噬是細胞自我修復過程的關鍵一環,經供能和降解兩種途徑維持內環境平衡,調整陰陽,細胞自噬大量清除IM過程產生的病理產物(陰),并將其轉化為細胞所需的能量(陽),既有利于清除病灶,又能為胃黏膜屏障修復提供原料,在一定程度上可以減輕胃黏膜癌變的趨勢,《素問·至真要大論》指出治則:“謹察陰陽所在而調之,以平為期”,從平調中焦陰陽論治,為防治IM的關鍵。

5 治法

IM的中醫治療關鍵在于調和脾胃、升清降濁,以達到平調中焦陰陽的目的,使脾胃升降、燥濕、補瀉相濟,治宜補脾健胃、平調寒熱、運氣行血之法。

5.1 補脾健胃,以補為本 脾胃乃后天之本,《金匱要略》言:“四季脾旺不受邪”,治療IM首以健運脾胃為先,脾胃強健,正氣充沛,既能增強體質,促進損傷的胃黏膜重建和修復,還能抵抗邪氣,避免受損的胃黏膜再次病變。臨證上脾胃兩虛但陰陽不失偏頗者治以四君子湯、參苓白術散;脾胃陰虛者治以益胃湯;脾胃陽虛者治以理中湯、黃芪建中湯;諸方專攻脾胃,使脾土自旺,有助于扶正祛邪,提高胃黏膜的抵抗力。

5.2 平調寒熱,以和為順 《素問·太陰陽明論》言:“陽道實,陰道虛”,胃為陽腑,性燥喜潤,易受邪化熱;脾為陰臟,性潤喜燥惡濕,常濕化傷陽,脾胃互為表里,純寒證或純熱證較少見,常釀成胃熱脾寒之寒熱錯雜類病證。治當以“和”為大法,辛開苦降,調和陰陽寒熱虛實,恢復脾胃升降,治以半夏瀉心湯、柴胡桂枝干姜湯等,根據寒熱偏重不同,靈活調整方中寒溫之品的比例,補瀉并施,調和脾胃,以達寒熱并進,陰陽同調,正所謂“治中焦如衡,非平不安”。

5.3 運氣行血,以通為用 葉天士云:“初病在經,久病及絡”,邪氣入深,影響胃絡氣血,氣滯絡瘀,陰陽紊亂,胃絡閉阻,主張以“通”為法,氣血暢則陰陽和,故需重視行氣活血藥的運用,常用藥有莪術、延胡索、三七、五靈脂等[13-14],瘀久化濁化毒,還需根據不同證候配合其他治法方藥,如瘀毒者,配用白花蛇舌草、半邊蓮以解毒祛瘀;熱毒者,配用蒲公英、黃連以清熱解毒;毒瘕者,常用全蝎、蜈蚣通絡散結,現代藥理證實,上述方藥對修復胃黏膜,延緩及逆轉胃癌前病變有一定效果[15-18]。

6 小結

IM從病變部位來說屬中焦,中焦陰陽運動失衡容易引起胃黏膜的改變;自噬是細胞的自我保護機制,適度的自噬有助于維持胃黏膜的穩定,但其不足或過強,將導致機體陰陽失衡,內生痰、濕、瘀互結,增加胃“炎—癌”轉化的風險。只有自噬功能發揮正常,減少幽門螺桿菌、膽汁酸及炎性物質對胃黏膜的損害,保證中焦氣血運行通暢,陰陽協調,機體才能達到“陰平陽秘”的健康狀態。基于細胞自噬這一生物過程來進行相關機制研究,可分析中藥成分如何改變信號通路主導細胞自噬過程。此外,也可從生物信息研究入手,利用網絡藥理學技術,了解藥物靶點如何作用于信號通路以影響細胞自噬,從而治療IM,然而目前自噬與IM的發病機制尚未完全明確,中醫藥雖優勢顯著,但藥物的靶向治療作用仍有待進一步探索。