131I治療血清甲狀腺球蛋白抗體陽性分化型甲狀腺癌遠處轉移的療效研究

【摘要】 背景 遠處轉移分化型甲狀腺癌（DTC）的預后較差，及時確診遠處轉移并有效治療是臨床診療中的重點及難點。血清甲狀腺球蛋白（Tg）是DTC術后及131I治療后監測腫瘤殘留或復發/轉移的標志物，甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）是針對Tg產生的自身抗體，可能對Tg的測定產生干擾。目前有關131I治療TgAb陽性遠處轉移DTC文獻報道較少。目的 探究131I治療TgAb陽性DTC伴遠處轉移的療效。方法 回顧性分析2017年1月—2022年1月于鄭州大學人民醫院接受131I治療的189例DTC患者的臨床資料。收集患者治療前及隨訪中測定促甲狀腺激素（TSH）、Tg、TgAb，將患者按照TgAb測定結果分為TgAb陽性組（29例）與TgAb陰性組（160例）。對患者131I療效進行評估。131I治療后6～8周檢測血清甲狀腺素及血常規，之后每6～12個月隨訪血清甲狀腺素、Tg、TSH、TgAb、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、頸部超聲、轉移部位CT等檢查結果。結果 TgAb陽性組與TgAb陰性組患者遠處轉移部位、TPOAb、首次131I治療前TgAb比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。TgAb陽性組患者中14例（48.2%）疾病控制，15例（51.8%）疾病進展；TgAb陰性組患者127例（79.4%）疾病控制，33例（20.6%）疾病進展。TgAb陽性組疾病進展率明顯高于TgAb陰性組（χ2=7.148，P=0.008）。結論 131I治療血清TgAb陽性遠處轉移DTC疾病進展率明顯高于TgAb陰性患者；兩組遠處轉移部位、TPOAb及首次131I治療前TgAb存在差異。

【關鍵詞】 甲狀腺腫瘤；甲狀腺球蛋白；腫瘤轉移；甲狀腺球蛋白抗體；臨床療效

【中圖分類號】 R 736.1 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0705

Efficacy Analysis of 131I Therapy in Serum Thyroglobulin Antibody Positive Differentiated Thyroid Carcinoma with Distant Metastasis

BAI Xin，WU Xinyu，ZHAO Zun，LIU Shuxin，LIU Simiao，XUE Yuhang，XU Junling，GAO Yongju*

Department of Nuclear Medicine，People's Hospital of Zhengzhou University/Henan Provincial People's Hospital，Zhengzhou 450003，China

*Corresponding author：GAO Yongju，Chief physician；E-mail：gyongju@163.com

【Abstract】 Background Differentiated thyroid carcinoma（DTC）with distant metastasis generally forecasts a poor prognosis. Timely diagnosis and effective treatment of distant metastasis are pivotal and challenging in clinical practice. Serum thyroglobulin（Tg）is a marker for monitoring tumor residue or recurrence/metastasis post-surgery and post-131I therapy in DTC. Thyroglobulin antibodies（TgAb）are autoantibodies against Tg that can potentially interfere with Tg measurement. Presently，literature on 131I treatment of TgAb positive DTC with distant metastasis is sparse. Objective To investigate the efficacy of 131I therapy in TgAb positive DTC with distant metastasis. Methods A retrospective analysis was conducted on clinical data of 189 DTC patients treated with 131I from January 2017 to January 2022 at the People's Hospital of Zhengzhou University. Pre-treatment and follow-up measurements of thyroid-stimulating hormone（TSH），Tg，and TgAb were collected. Patients were categorized into TgAb positive（29 cases）and TgAb negative（160 cases）groups. The efficacy of 131I therapy was evaluated. Serum thyroid hormones and routine blood tests were conducted 6-8 weeks post-131I therapy，followed by biannual or annual follow-ups including serum thyroid hormones，Tg，TSH，TgAb，thyroid peroxidase antibodies（TPOAb），neck ultrasound，and CT scans of metastatic sites. Results Statistical significance（Plt;0.05）was observed in the comparison of distant metastatic sites，TPOAb，and pre-first 131I therapy TgAb levels between the TgAb positive and negative groups. In the TgAb positive group，disease was controlled in 14 patients（48.2%），while 15 patients（51.8%）showed disease progression；in the TgAb negative group，127 patients（79.4%）showed disease control and 33 patients（20.6%）showed progression. The rate of disease progression in the TgAb positive group was significantly higher than in the TgAb negative group（χ2=7.148，P=0.008）. Conclusion The rate of disease progression in serum TgAb positive DTC with distant metastasis is significantly higher than in TgAb negative patients；differences in metastatic sites，TPOAb，and pre-first 131I therapy TgAb levels were observed between the groups.

【Key words】 Thyroid neoplasms；Thyroglobulin；Neoplasm metastasis；Anti-thyroid autoantibodies；Clinical effectiveness

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）經規范治療預后較好，但7%～23%的患者可發生遠處轉移，是患者預后差和死亡的主要原因［1-2］。甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）是反映疾病狀態及監測DTC復發轉移的特異指標，靈敏度高［3］；甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）是針對Tg產生的自身抗體，可在約20%的DTC患者中檢測到［4］。目前有關131I治療TgAb陽性遠處轉移DTC的文獻報道較少，臨床上TgAb陽性患者常合并Tg陰性，這使得TgAb陽性患者的療效判斷存在困難。基于此，本研究分析131I治療遠處轉移DTC的臨床資料，探討血清TgAb陽性組和陰性組間的療效差異及影響因素，以期為TgAb陽性遠處轉移DTC患者的診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 患者資料

回顧性分析2017年1月—2022年1月于鄭州大學人民醫院接受131I治療DTC患者的臨床資料。納入標準（符合下列任意1條即可）：（1）病理證實遠處轉移；（2）131I治療后全身顯像（post-treatment whole body scan，Rx-WBS）及單光子發射計算機斷層成像及計算機斷層掃描（SPECT/CT）顯像提示遠處轉移病灶；（3）其他影像學檢查提示遠處轉移，伴Tg或TgAb異常增高。排除標準：（1）隨訪資料不全；（2）病理證實非遠處轉移。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則，經鄭州大學人民醫院暨河南省人民醫院醫學倫理委員會審查通過。

1.2 131I治療方法

按照《成年甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌患者管理指南》［3］行規范治療。（1）治療前準備：停用左旋甲狀腺素（levo-thyroxine，L-T4）3～4周，使內源性促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）≥30 mU/L；低碘飲食≥2周，曾行碘增強CT者需間隔≥2個月；完善相關檢查如TSH、刺激性Tg（stimulated thyroglobulin，s-Tg）、TgAb、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibodies，TPOAb）、頸部超聲、胸部CT等。（2）131I治療：綜合評估手術所見、術后病理、TgAb和Tg水平及影像學檢查等治療前檢查，確定131I劑量。對僅有甲狀腺殘留而無其他部位轉移且s-Tglt;10 μg/L者，給予100 mCi；對s-Tg≥10 μg/L，或有頸部淋巴結轉移，或術中探查存在可能殘存無法切除的腫瘤組織或侵犯到甲狀腺外的微小癌灶，給予100～150 mCi；對攝碘性DTC遠處轉移或復發灶給予150～200 mCi。（3）Rx-WBS及SPECT/CT顯像。服131I后第5天行Rx-WBS及感興趣區SPECT/CT顯像，采用GE Discovery NM/CT670顯像儀。

1.3 血清TSH、Tg、TgAb測定方法

患者治療前及隨訪中測定TSH、Tg、TgAb。TSH、Tg測定采用羅氏Roche Cobas E601全自動電化學發光儀，Tg值檢測范圍0.04～500.00 μg/L，檢測值超過檢測范圍上限者稀釋后檢測。TgAb測定采用貝克曼庫爾特UniCel DxI 800全自動化學發光免疫分析儀，TgAb值正常參考范圍0～4 U/mL，檢測范圍0～2 473 U/mL，gt;4 U/mL為TgAb陽性。將患者按照TgAb測定結果分為TgAb陽性組（29例）與TgAb陰性組（160例）。

1.4 療效評價

綜合Tg、s-Tg、TgAb、Rx-WBS及SPECT/CT顯像、CT等影像學檢查結果進行131I療效評估。評價標準：對于可測量病灶（轉移灶最大徑≥1 cm），采用實體腫瘤療效評價標準（RECIST）1.1動態評估其療效［5］。對不可測量病灶（轉移灶最大徑lt;1 cm），通過治療后血清Tg及TgAb變化進行評估［1，6］。療效分為臨床完全緩解（影像學檢查提示轉移灶消失且抑制狀態Tglt;0.2 μg/L或刺激狀態Tglt;1 μg/L）、部分緩解（影像學檢查提示病灶最長徑縮小≥30%且無新增病灶、抑制狀態Tg下降≥25%）、疾病穩定（介于部分緩解與進展之間）、疾病進展（影像學檢查提示轉移灶的短徑總和增大≥20%且絕對值增加至少5 mm、數量增多或顯影加重或血清Tg水平升高≥25%）。根據131I療效評估結果，將臨床完全緩解、部分緩解、疾病穩定定義為疾病控制。

1.5 隨訪

131I治療后6～8周檢測血清甲狀腺素及血常規，觀察L-T4劑量及不良反應；之后每6～12個月隨訪血清甲狀腺素、Tg、TSH、TgAb、TPOAb、頸部超聲、轉移部位CT等檢查結果。

1.6 統計學處理

采用SPSS 25.0軟件進行數據分析，非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數資料以［例（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

189例DTC遠處轉移患者中TgAb陽性組（29例）與TgAb陰性組（160例）。其中男60例，女129例；年齡14～78歲，乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）161例、濾泡狀癌（follicular thyroid cancer，FTC）27例、PTC+FTC 1例。肺轉移157例，骨轉移5例，胸壁轉移1例，肺+骨轉移24例，肺+肝轉移1例，肺+骨+腎轉移1例；轉移灶攝碘陽性154例；合并TPOAb陽性33例。131I治療次數為1～7次；131I累積劑量為100～1 050 mCi；首次131I治療前s-Tg值0.04～94 060.00 μg/L；首次131I治療前TgAb值0.1～2 419.0"U/mL。

2.2 TgAb陽性組與TgAb陰性組患者基線資料比較

兩組患者遠處轉移部位、TPOAb、首次131I治療前TgAb比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。兩組患者性別、確診年齡、病理類型、轉移灶攝碘、131I治療次數、131I累積劑量及首次131I治療前s-Tg比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.3 TgAb陽性組與TgAb陰性組療效比較

TgAb陽性組患者中14例（48.2%）疾病控制，15例（51.8%）疾病進展；TgAb陰性組患者127例（79.4%）疾病控制，33例（20.6%）疾病進展。TgAb陽性組疾病進展率高于TgAb陰性組，差異有統計學意義（χ2=7.148，P=0.008）。

3 討論

Tg是由甲狀腺濾泡細胞產生的糖蛋白，與甲狀腺組織數量大致相關［7］。Tg是DTC術后及131I治療后監測腫瘤殘留/復發的重要手段［3］。TgAb是針對Tg產生的自身抗體，其主要來源于甲狀腺內淋巴細胞，多存在于甲狀腺自身免疫性疾病患者體內，是機體免疫功能紊亂的標志［4，8-9］。研究表明，TgAb定量及陽性界定標準因檢測原理、設備及實驗室而異，其檢測靈敏度及特異度存在差異，而不同檢測方法檢測出的血清TgAb水平之間是不能互相轉換的［10］。臨床實踐中各醫院TgAb檢測方法可能不一樣，參考值范圍不同，且不同人群TgAb參考范圍有差別，因此對TgAb定性及定量的意義應結合其檢測方法及臨床經驗。對采用Beckman發光設備目前多數學者將TgAbgt;4 U/mL界定為陽性［10-11］。

研究表明DTC術后131I完全消融后當新出現TgAb陽性或TgAb持續升高，其復發或出現轉移的可能性越大［12］。131I治療DTC隨訪中，當血清Tg陰性而TgAb陽性時，TgAb水平變化可以預測是否出現復發及轉移［12-16］。本研究對189例遠處轉移DTC患者的相關病例資料進行分析，比較TgAb陽性組和陰性組間的療效差異及進行相關影響因素分析。

本研究顯示29例TgAb陽性組患者的疾病進展率明顯高于TgAb陰性組，與相關報道一致［17］。本研究結果顯示兩組間遠處轉移部位、TPOAb及首次131I治療前TgAb存在差異；TgAb陽性組與TgAb陰性組間性別、確診年齡、病理類型、合并轉移灶攝碘、131I治療次數、131I累積劑量、首次131I治療前s-Tg值之間的差異均無統計學意義，與既往研究一致［18］。

既往研究認為TgAb可作為一種DTC替補腫瘤標志物，且TgAb可作為預測Tg陰性DTC患者預后的良好指標［3，19］，因此TgAb與Tg一樣可作為腫瘤標志物用于DTC患者治療后的隨訪。DTC患者手術及131I治療后，TgAb水平將會隨著引發自身免疫反應中靶抗原的消失而逐漸降低，若TgAb持續不降或升高則表明可能存在DTC持續/復發病灶［11，16］，而TURANLI等［20］對92例TgAb陽性DTC患者進行研究，結果顯示TgAb不能作為預后及預測因素，目前臨床上尚未對TgAb的應用形成統一意見。本研究顯示TgAb陽性組與TgAb陰性131I治療前TgAb存在差異，因此在TgAb陽性DTC患者的臨床診療過程中應重視其血清TgAb水平。

本研究存在局限性：病灶較小或病灶數量較少的遠處轉移患者未達到診斷標準而未被納入，可能導致結果和統計誤差。

4 小結

綜上所述，131I血清TgAb陽性遠處轉移DTC患者療效較陰性患者差；TgAb陽性組與陰性組間遠處轉移部位、TPOAb及首次131I治療前TgAb存在差異。在臨床診療中，應綜合分析血清Tg及TgAb。

作者貢獻：白鑫、高永舉提出主要研究目標，負責研究的構思與設計，研究的實施，撰寫論文，進行數據的收集與整理，統計學處理，撰寫論文，表格的繪制與展示；武新宇、趙尊、柳舒心、劉斯淼、薛宇航進行數據的收集與整理，論文撰寫；武新宇、徐俊玲、高永舉進行研究指導，修訂論文；高永舉負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-08-09；修回日期：2024-01-04）

（本文編輯：鄒琳）

基金項目：河南省自然科學基金資助項目（232300421174）

引用本文：白鑫，武新宇，趙尊，等. 131I治療血清甲狀腺球蛋白抗體陽性分化型甲狀腺癌遠處轉移的療效研究［J］. 中國全科醫學，2024，27（15）：1833-1837. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0705. ［www.chinagp.net］

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? Chinese General Practice Publishing House Co.，Ltd. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.

*通信作者：高永舉，主任醫師；E-mail：gyongju@163.com