CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號通路在妊娠期糖尿病中的研究進展

摘要：妊娠期糖尿?。℅DM）患病人數呈逐年上升趨勢，增加不良妊娠結局的發生率，對孕婦及其后代的健康產生不良影響，給社會造成較大的負擔。但GDM發病機制尚未完全闡明，現有研究認為胰島素抵抗是其發病的基礎，機體炎癥反應被認為與胰島素抵抗發生發展密切相關。CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號通路是目前已知的重要炎癥通路，其通過影響機體炎癥因子釋放誘導機體炎癥反應發生，進而使機體發生胰島素抵抗。故本文對CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號通路在妊娠期糖尿病的作用相關研究進行綜述，以期為臨床防治GDM提供新視角和新靶點。

關鍵詞：CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號通路；妊娠期糖尿病；胰島素抵抗

中圖分類號：R587.1" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.05.035

文章編號：1006-1959（2024）05-0182-06

Research Progress of CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB Signaling Pathway in Gestational Diabetes Mellitus

LIN Yu-zheng，GE Li，HUA Jing-he，ZHANG Meng-ting，ZHANG Chen-jun，YU Hong-hong

（College of Nursing，Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fuzhou 350122，Fujian，China）

Abstract：The number of patients with gestational diabetes mellitus （GDM） is increasing year by year， which not only increases the incidence of adverse pregnancy outcomes， but also has a negative impact on the health of pregnant women and their offspring， causing a greater burden on society. However， the pathogenesis of GDM has not been fully elucidated. Existing studies suggest that insulin resistance is the basis of its pathogenesis， and the body 's inflammatory response is considered to be closely related to the occurrence and development of insulin resistance. The CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway is currently known as an important inflammatory pathway， which induces the body's inflammatory response by affecting the release of inflammatory factors， thereby causing insulin resistance. Therefore， this article reviews the research on the role of CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway in gestational diabetes mellitus， in order to provide new perspectives and new targets for clinical prevention and treatment of GDM.

Key words：CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway;Gestational diabetes mellitus;Insulin resistance

隨著孕產婦年齡增長和肥胖的趨勢，近年來全球妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）的發病率有所增加[1]。GDM在妊娠前糖代謝正常，妊娠期出現糖代謝異常，可顯著增加流產、感染、巨大兒等孕產婦以及圍產兒不良妊娠結局的發生風險，導致醫療費用及成本的顯著增加[2]，因而GDM的防治應受到臨床的高度重視。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是GDM發病的重要病理學基礎[3]。有研究證實[4]，孕婦體內炎癥狀態與胰島素受損和IR的發生、發展密切相關。越來越多研究顯示[4，5]，CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號通路能促進多種炎癥細胞發生活化，介導炎性因子釋放，進而影響胰島素信號轉導，從而引起IR，提示該通路與GDM的發生、發展較為密切關系。故本文對CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號通路與GDM的相關研究進行綜述，以期為GDM的防治提供新的研究思路。

1 CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號通路關鍵蛋白對GDM的作用

1.1冷誘導RNA結合蛋白" 冷誘導RNA結合蛋白（cold-inducible RNA-binding protein，CIRBP）是一種高度保守的RNA結合蛋白，是一種核蛋白功能體，由兩個核糖核蛋白域及富含甘氨酸結構域的C端組成[6]。其中RNP基序結合蛋白（RNA recognition motif，RRM）在調節胞外信號通路中發揮重要作用。細胞內CIRBP通過RRM模體結合靶mRNAs的5'端及3'端的非編碼區UU或UUU核心序列，影響RNA分子穩定性、剪接、細胞核輸出以及靶基因轉導，主要參與調節磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase-B，PI3K/PKB）、核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）等信號通路[7，8]。

在高糖等應激條件刺激下，細胞核內CIRBP轉移到細胞質，并釋放到胞外，細胞外CIRBP（eCIRBP）被巨噬細胞等免疫細胞識別，參與細胞活化、細胞因子和趨化因子形成過程，發揮瞬時免疫應答作用[9，10]。eCIRBP通過結合巨噬細胞表面的toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）及其共受體髓樣分化受體2（myeloid differentiation 2，MD2）復合物，使髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）激活，進而引起腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細胞介素1（interleukin-1，IL-1）、白細胞介素2（interleukin-2，IL-2）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）等炎性因子轉錄，誘導多種炎癥細胞活化，介導機體炎癥反應發生[10-12]。有研究發現[13，14]，CIRBP在GDM組患者胎盤組織中表達顯著上調，可能為GDM的候選生物標志物。肖瀟[15]在關于GDM的研究中也發現CIRBP可能是NF-κB與炎性因子之間聯系的關鍵點。CIRBP能夠誘導NF-κB活化，促進機體炎性因子的表達，同時CIRBP又可增強炎性因子mRNA的穩定性，促進其翻譯，進而誘導炎癥反應。因此，CIRBP、NF-κB及炎癥反應之間存在較為密切的聯系，CIRBP、NF-κB可能是炎性因子與CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號通路的關鍵因子。

1.2 TLR4" TLR4屬于Ⅰ型跨膜糖蛋白，在機體炎癥反應過程中發揮著重要的作用，是重要的炎癥受體之一，由胞膜外區、跨膜區及胞漿區組成[16]。胞外區由含亮氨酸的重復序列構成，跨膜區含有一個配體結合區域可以直接識別不同的病原體相關分子模式。胞漿區為一段序列保守區，其與IL-1受體同源，是下游信號轉導重要的核心元件[16，17]。TLR4在胰島素靶器官肝、脂肪組織、肌肉等均有表達，且在胎盤組織中廣泛表達[18]，受游離脂肪酸、高糖、細胞因子等物質的調節[19]。一般情況下，TLR4受CIRBP激活后與其下游MyD88相結合，使MyD88發生二聚化并招募下游的白介素1受體關聯激酶4（interleukin-1 receptor-associated kinase 4，IRAK4），IRAK-4磷酸化并激活下游系列激酶，促使生長因子β激活激酶1（transforming growth factor-β-activated kinase 1，TAK1）活化，最終激活NF-κB，促使炎性因子大量釋放，從而引起IR[20]。在周愛芬[21]的研究中顯示，機體的低度炎癥會增加乙酰化TLR4的敏感性，從而加劇GDM患者體內抗炎-致炎水平失衡，誘導機體產生IR。此外，秦智娟等[22]的研究顯示，GDM患者胎盤組織中TLR4表達顯著高于正常組，且TLR4的高表達可能與胎盤組織病理形態學的發生存在密切關系，TLR4的表達量與糖化血紅蛋白水平（hemoglobin A1C，HbA1c）呈顯著正相關。因此，可以認為TLR4活性改變以及表達水平的變化同GDM的形成與發展相關。

1.3 MyD88" MyD88屬于可溶性的銜接蛋白，具有3個功能結構域，N端的死亡結構域、中端結構域和C端高度保守的Toll樣受體/白細胞介素1受體域[23]，主要表達于免疫細胞細胞質中。當MyD88接受其上游TLR4受體的信號時，MyD88活化并招募下游的IRAK4磷酸化，再激活其下游一系列激酶，最終激活NF-κB抑制蛋白激酶β（inhibitor of nuclear factor kappa B kinase beta，IKKβ），使NF-κB抑制蛋白（inhibitor of nuclear factor kappa B，IκB）發生磷酸化與NF-κB/p65分離，暴露出DNA結合序列使NF-κB/p65進入核內與炎癥基因結合，誘導IL-6、IL-1、IL-2、TNF-α等炎性因子轉錄，使多種炎癥細胞發生活化，進而介導炎癥反應的級聯放大，最終使胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS），導致絲氨酸殘基磷酸化增強，酪氨酸殘基的磷酸化降低[10-12]，阻礙信號分子PI3K發生磷酸化影響胰島素信號通路的轉導，促進IR的發生發展，進而加重GDM的嚴重程度[24，25]。翟琪等[26]在研究中發現，GDM患者MyD88表達量在外周血和胎盤中均明顯升高，且與炎性因子表達量呈正比。此外，李良[27]在研究中發現GDM患者血液及胎盤中MyD88的表達量均高于正常妊娠患者，且與胰島素信號轉導分子的表達量呈反比，這一結果說明MyD88的表達變化與胰島素信號傳導是密切相關的?？梢姡琈yD88的表達與機體炎癥及胰島素信號轉導密切相關，可能是通過影響炎性因子水平進而導致機體胰島信號傳導異常，進而導致機體發生或發展GDM。

1.4 NF-κB" NF-κB是重要的轉錄調節因子之一，由P50、P52、P65、c-Rel和RelB ５個Rel蛋白組成[28]。靜息時NF-κB位于細胞質，當TLR4受到高血糖、游離脂肪酸等因素刺激時激活炎性分子，產生信號級聯反應，并最終激活NF-κB。在外界刺激下NF-κB的Rel同源結構域先發生分離暴露出核定位序列，NF-κB再進入細胞核內與DNA上相應基因位點結合，啟動炎性因子的轉錄與表達[28]，促使機體細胞因子、趨化因子表達增多，招募白細胞聚集在胰島周圍，使β細胞損傷，導致胰島淀粉樣蛋白沉積，導致胰島β細胞體積減小，從而影響胰島信號傳導，使胰島素分泌產生障礙，靶器官對胰島素敏感性下降[29，30]。有研究發現[29]，NF-κB對葡萄糖由胞外轉運到胞內過程及胰島信號通路傳導密切相關，對葡萄糖轉運體4（glucose transporters 4，GLUT4）表達具有調節作用，GLUT4上也有NF-κB的結合位點，且當NF-κB與GLUT4上的位點結合時，GLUT4的表達增多，提高葡萄糖由細胞外轉運到細胞內的速率，有利于維持血糖的穩定。NF-κB是炎癥通路的關鍵因子，參與多數炎性因子的轉錄與表達，其活化時引起大量炎性因子釋放，導致PI3K通路關鍵蛋白磷酸化，進而抑制胰島信號轉導通路，產生IR[31]。孫楨等[32]研究發現NF-κB與體內的炎癥反應、GDM發病相關。周培等[33]研究發現孕婦炎性因子水平明顯高于正常妊娠患者，并且其表達水平與NF-κB的表達量呈正比。通過以上分析可知，NF-κB通過介導信號向胞核內轉導，調控機體內炎性因子水平與GLUT4的表達，進而參與GDM的發生與發展。

2妊娠期糖尿病IR與胎盤CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB通路

大多數關于IR的研究主要集中在肝臟、脂肪組織或骨骼肌上等部位上，近年來越來越多學者關注到胎盤[6，35]。胎盤作為一種多功能的母胎界面，可促進妊娠期糖尿病患者IR的發生。胰島素受體在胎盤上表達量高，胎盤作為妊娠期胰島素的靶組織。胎盤胰島素受體的數量與環境中的胰島素濃度密切相關。當機體胰島素水平升高時，胎盤上的胰島素受體為了適應外周高胰島素環境，適應性減少數量，當外周胰島素濃度下降時，機體無法正常調節，形成對抗胰島素信號，并形成胰島素信號級聯中各成分表達水平的改變[6]。

胎盤CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB通路可能是研究GDM IR防治方法的一個新視角。CIRBP作為CIRBP/TLR4/MyD88/NF-kB通路中重要蛋白在GDM發病中起著關鍵的作用，相關學者[13，14]在研究中發現CIRBP在GDM組胎盤組織中表達顯著上調，可能為GDM的候選生物標志物。Li Z等[36]在研究中證明了在組織損傷時，巨噬細胞通過CIRBP/TLR4/MyD88/ NF-κB通路誘導組織細胞內還原型輔酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucle-otide phosphat，NADPH）氧化酶激活并介導活性氧釋放，最終導致線粒體DNA碎裂及巨噬細胞的死亡。其中，TLR4是MyD88上游最主要的信號通路，NF-κB是MyD88下游最主要的信號通路。Li Y等[6]在其研究中發現，TLR4蛋白在胎盤的多種細胞中均有表達，其中胎盤母體組織中的表達量較高。GDM患者與正常妊娠相比胎盤組織中TLR4/MyD-88/NF-kB通路相關蛋白表達增加，且研究中還發現胎盤組織中TLR4的表達水平與胎盤局部IR、母體空腹血糖血糖、1 h、2 h血糖呈正相關。因此，胎盤組織中TLR4/MyD88/NF-kB通路蛋白的表達/活化，在妊娠期糖尿病IR發生發展中起著重要的作用。CIRBP在胎盤各細胞中均有表達，其中在滋養細胞中的表達量最高，而TLR4主要表達于胎盤巨噬細胞中。因此，胎盤滋養層分泌的CIRBP通過與巨噬細胞表面的TLR4結合，募集MyD88分子，從而誘導NF-κB的活化，最終引起炎性因子的釋放。與此同時，相關研究證明[20，32]，LTR4和NF-κB在CIRBP誘導的炎癥中占據重要的地位。

3 CIRBP/TLR4/MyD88/NF-kB信號通路在GDM中的作用

越來越多研究關注到慢性低度炎癥為GDM的關鍵生物分子特征之一，CIRBP/TLR4/MyD88/NF-kB信號通路在這一過程發揮著重要的作用。Qiang X等[37]在研究中通過表面等離子體共振分析表明，CIRP分別與TLR4-MD2復合物以及TLR4和MD2結合，且在CIRP缺陷小鼠中，TNF-α等炎性因子降低。所以CIRP通可過激活TLR4釋放炎性因子，影響機體炎癥。在Liu T等[38]研究中運用胰島素抵抗抑制藥阿泊氰胺對GDM小鼠進行干預，改善了GDM小鼠的胎盤氧化應激和炎癥反應，并抑制了TLR4/MyD88/NF-κB信號通路的激活?？梢?，TLR4/MyD88/NF-κB信號通路與GDM氧化應激和炎癥發生密切相關。在Zhou L等[39]研究中同樣證明抑制胎盤TLR4/MyD88/NF-κB信號，可緩解胎盤氧化應激和炎癥，從而有效減緩GDM的的進展，提示TLR4/MyD88/NF-κB信號可能在GDM胎盤中IR的發展中起潛在作用。在De Luccia TPC等[40]研究中，運用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、TLR4抗體+LPS干預GDM孕婦和正常妊娠孕婦羊膜培養上清液樣品中炎癥機制，發現含GDM組、正常組含TLR4抗體的組培養皿中IL-6、TNF-α表達量均明顯下降。進一步證實了TLR4/MyD88/NF-κB信號通路在GDM炎癥發生發展中的作用。因此，抑制CIRBP/TLR4/MyD88/NF-kB信號通路是緩解GDM炎癥、GDM IR的重要通路。

4 CIRBP/TLR4/MyD88/NF-kB信號通路在GDM防治中的作用

4.1尋找生物標記物" 在2022年妊娠期高血糖診治指南中指出[41]，根據我國人群研究顯示早期進行GDM、PGDM、ODM的篩查具有重要的臨床意義，因此尋找其生物標志物異常重要。黃萍萍等[13]在研究中通過運用ELISA對血清進行檢測，發現在GDM患者血清中的CIRBP表達水平明顯高于正常組，并且隨著疾病的發生與發展會有所變化，且CIRBP在外周血中表達較為穩定，故其符合理想生物標志物的穩定表達，加之其容易檢測，并且與疾病進展相關，提示CIRBP可以作為GDM的候選生物標志物。在黃紅麗等[42]研究中通過使用免疫組化SP法檢測胎盤組織中的TLR4及TNF-α，發現當胎盤組織中TLR4表達量增加時，TNF-α表達量也隨之增加，并且這一過程與機體IR相關，所以可能是GDM發病的重要環節，TLR4可能通過介導炎癥因子參與GDM的發生及發展，所以降低GDM體內TLR4表達可能成為治療GDM的新靶點。馬宗麗等[4]在其研究中同樣證實了胎盤組織TLR4的表達與GDM發生發展相關，并且在研究中發現胎盤組織中TLR4的高表達與胎盤組織病理形態學的異常有關，且對預測妊娠不良結局的發生具有較大的借鑒意義。因此，降低GDM體內CIRBP、TLR4表達可能成為治療GDM的新靶點，且可能作為檢測妊娠情況、防治不良結局發生的重要指標。

4.2 GDM防治藥物" 目前GDM的主要治療方法為生活方式干預和血糖控制不佳時使用胰島素治療等方法，在應用過程中具有復雜性大、對生活的限定性極大和副作用嚴重等特點，這影響了患者的依從性。因此，尋找安全、有效、易于使用的GDM防治策略是一大研究熱點。在劉軍敏等[43]研究中通過使用疏肝健脾方聯合胰島素泵對GDM患者進行治療，發現該方法有利于控制血糖，緩解其癥狀，改善不良妊娠結局，并且在研究中發現其機理可能是通過抑制病患者外周血單核細胞TLR4表達，進而減少或減緩機體炎癥反應，從而改善機體IR。胡麗梅等[44]在研究中通過葛根素注射液聯合門冬胰島素治療，發現相比于單一使用門冬胰島素治療患者，采用聯合治療患者外周血單核細胞的TLR4、NF-κB、IκB mRNA和蛋白表達以及相關血清炎癥因子如白細胞介素IL-6、腫瘤壞死因子α等均顯著降低。這一過程可能與葛根素聯合門冬胰島素能夠抑制TLR4/NF-κB信號通路活化，導致炎癥因子釋放減少有關，從而緩解機體IR，改善癥狀。

5總結

CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號通路是目前發現的重要炎癥通路之一，其與GDM的發生發展密切相關，可能通過影響胰島信號傳導，降低靶器官對胰島素的敏感性使機體發生IR，加重炎癥反應促使GDM進一步發展；且激活機體及胎盤炎癥反應，其中TNF-α、IL-1β、CIRBP、NF-κB有可能是這一過程的關鍵靶點。因此，抑制CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號通路可緩解或防止IR發生，降低機體炎癥反應，維持機體糖脂代謝。故CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號通路是將GDM的發病機制中的兩個主要因素即IR和慢性炎癥聯系起來的關鍵，也是防治GDM的重要靶點?，F階段研究主要集中于觀察該通路對GDM病理生理變化的影響，但通過該通路研究GDM防治效果措施的尚少，這為下一步的研究提供了方向和不斷探索的可能。

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收稿日期：2023-04-13；修回日期：2023-04-28

編輯/王萌