靶向小膠質(zhì)細(xì)胞治療放射性腦損傷的研究進(jìn)展

摘要：放射性腦損傷（RIBI）是臨床上頭頸部惡性腫瘤患者放射治療后可出現(xiàn)的嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損并發(fā)癥，早期可表現(xiàn)為頭痛、嗜睡、記憶力下降等急性不良反應(yīng)，遠(yuǎn)期主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙。目前RIBI 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，而炎癥免疫反應(yīng)、血管損傷和脫髓鞘等均與RIBI的發(fā)病緊密相關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦內(nèi)固有的免疫細(xì)胞，可作用于各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的整個(gè)病理生理過(guò)程，最終影響疾病結(jié)局。近年來(lái)，靶向小膠質(zhì)細(xì)胞治療疾病的研究相繼涌現(xiàn)，本文針對(duì)集落刺激因子1受體（CSF1R）抑制劑，主要是可口服藥物PLX5622和PLX3397，靶向耗竭小膠質(zhì)細(xì)胞治療RIBI潛在機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：放射性腦損傷；小膠質(zhì)細(xì)胞；CSF1R抑制劑；炎癥免疫反應(yīng)；血管損傷；脫髓鞘

中圖分類號(hào)：R730.55" " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.05.032

文章編號(hào)：1006-1959（2024）05-0169-05

Research Progress of Targeted Microglia in the Treatment of Radiation-induced Brain Injury

XIE Fei-hong，LIN Ri-qing，LI Yun-feng，CHEN Zhi-guo，ZHOU Hai-hong

（Department of Neurology，Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，Guangdong，China）

Abstract：Radiation-induced brain injury （RIBI） is a serious complication of neurological deficits in patients with head and neck cancer after radiotherapy. It can be manifested as acute adverse reactions such as headache， drowsiness and memory loss in the early stage， and cognitive dysfunction in the long term. At present， the pathogenesis of RIBI is not clear， and inflammatory immune response， vascular injury and demyelination are closely related to the pathogenesis of RIBI. Microglia are innate immune cells in the brain， which can act on the whole pathophysiological process of various central nervous system diseases， and ultimately affect the outcome of the disease. In recent years， studies on the treatment of diseases by targeting microglia have emerged one after another. This article reviews the research progress on the potential mechanisms of colony stimulating factor 1 receptor （CSF1R） inhibitors， mainly oral drugs PLX5622 and PLX3397， and targeted depletion of microglia in the treatment of RIBI.

Key words：Radiation-induced brain injury;Microglia;CSF1R inhibitors;Inflammation immune response;Vascular damage;Demyelination

放療常作為鼻咽癌的主要治療方法，以及其他頭頸部惡性腫瘤術(shù)后首選輔助治療。在實(shí)現(xiàn)腫瘤患者治療效果的同時(shí)，其帶來(lái)的嚴(yán)重并發(fā)癥依然存在，令長(zhǎng)期生存者的生活質(zhì)量受到極大影響。放射性腦損傷（radiation-induced brain injury，RIBI）是頭頸部腫瘤患者接受放療后在任何時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生的神經(jīng)系統(tǒng)損害性疾病，可造成腦細(xì)胞水腫、脫髓鞘和壞死等，癥狀上主要表現(xiàn)為頭痛、記憶及認(rèn)知下降。由于RIBI的發(fā)病機(jī)制尚不明確，所以目前治療RIBI手段有限，缺乏針對(duì)性及有效性。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)固有的免疫細(xì)胞，在腦內(nèi)的損傷及疾病發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著不可或缺的作用。本文現(xiàn)就靶向小膠質(zhì)細(xì)胞在RIBI發(fā)病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 RIBI的發(fā)病機(jī)制

RIBI發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前多數(shù)證據(jù)已表明RIBI發(fā)病會(huì)表現(xiàn)出炎癥免疫反應(yīng)、血管損傷和脫髓鞘等典型病理，均可嚴(yán)重影響RIBI的認(rèn)知功能，故產(chǎn)生了與之對(duì)應(yīng)的三大主流發(fā)病機(jī)制假說(shuō)。研究表明，大腦照射會(huì)引起腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，增加腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1、細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1等促炎細(xì)胞因子表達(dá)[1]，這與放射誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的DNA雙鏈斷裂，觸發(fā)胞內(nèi)NF-κB信號(hào)繼而激活小膠質(zhì)細(xì)胞并生成釋放炎癥因子相關(guān)[2，3]。炎癥因子是放療后腦損傷和腦水腫的主要原因，與認(rèn)知缺陷直接相關(guān)，而電離輻射除可以直接激活小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥因子釋放外，還能導(dǎo)致一系列趨化因子受體及其配體表達(dá)升高，引起腦內(nèi)炎癥免疫反應(yīng)并破壞認(rèn)知功能[4，5]，但當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥被選擇性抑制后，輻射誘導(dǎo)的遠(yuǎn)期認(rèn)知障礙也隨之改善[6]。此外，放射還可通過(guò)DNA雙鏈斷裂、氧化應(yīng)激、損傷相關(guān)分子模式來(lái)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)一步活化啟動(dòng)胞內(nèi)的NF-κB信號(hào)，使得促炎因子和細(xì)胞粘附因子分泌增多，導(dǎo)致急性血腦屏障破壞，最終引起腦血管功能障礙和神經(jīng)認(rèn)知能力下降[7-9]。與此同時(shí)，少突膠質(zhì)祖細(xì)胞和成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞均對(duì)射線敏感，是放療時(shí)放射毒性的主要靶點(diǎn)，引起細(xì)胞凋亡。目前放射對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞系的效應(yīng)機(jī)制研究還較少，可能氧化應(yīng)激和活性氧的產(chǎn)生、腫瘤抑制因子p53，以及神經(jīng)酰胺和蛋白激酶B等途徑均誘發(fā)了少突膠質(zhì)細(xì)胞系的凋亡，繼發(fā)腦內(nèi)廣泛脫髓鞘，白質(zhì)壞死，引起神經(jīng)元變性死亡，最終導(dǎo)致認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)缺陷[10-12]。RIBI發(fā)病機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，放射引起的腦內(nèi)細(xì)胞及分子變化相互交錯(cuò)，提示以上發(fā)病機(jī)制假說(shuō)并非單一作用，而是相互相成共同影響。

2靶向小膠質(zhì)細(xì)胞治療放射性腦損傷的機(jī)制

集落刺激因子1受體（CSF1R）是一類可以調(diào)控腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞分化、增殖和存活并在小膠質(zhì)細(xì)胞表面特異表達(dá)的受體。PLX5622和PLX3397均為選擇性的CSF1R抑制劑，是一種口服有效且能夠透過(guò)血腦屏障的小分子化合物，在腦內(nèi)與天然配體CSF1和IL34競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CSF1R從而抑制CSF1R信號(hào)并導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞死亡。近年研究發(fā)現(xiàn)，在成年小鼠飼料中加入PLX5622和PLX3397，分別連續(xù)喂養(yǎng)14 d和21 d即可消除全腦范圍內(nèi)約99%的小膠質(zhì)細(xì)胞；而在恢復(fù)正常飼料喂養(yǎng)的1周內(nèi)，小鼠腦內(nèi)殘存約1%的小膠質(zhì)細(xì)胞可迅速再殖填充整個(gè)生態(tài)位。同時(shí)，目前并未觀察到這種正常生理?xiàng)l件下的小膠質(zhì)細(xì)胞消除會(huì)影響小鼠的血腦屏障通透性以及自主運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知行為[13，14]。因此，這種PLX5622和PLX3397的CSF1R抑制劑的特點(diǎn)為小膠質(zhì)細(xì)胞耗竭再生提供了簡(jiǎn)便易行的方法，也為放射性腦損傷的治療帶來(lái)了一種新的觀點(diǎn)。

2.1炎癥免疫反應(yīng)" 放療可直接引起腦內(nèi)炎癥免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，成年健康小鼠接受單次9 Gy急性頭部照射，并于照射30 min后連續(xù)3 d給予含PLX5622的膳食飼料，以消耗輻射后的小膠質(zhì)細(xì)胞。干預(yù)后的4～6周檢測(cè)小鼠的認(rèn)知行為學(xué)，發(fā)現(xiàn)新物體識(shí)別及恐懼條件反射任務(wù)均顯示PLX5622膳食的放射小鼠較正常膳食的放射小鼠的認(rèn)知功能顯著改善。而進(jìn)一步取鼠腦檢測(cè)炎癥水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，PLX5622處理可顯著逆轉(zhuǎn)照射造成的TLR9、SYK、CCL6等促炎基因高表達(dá)，并伴隨照射皮層和海馬中CD68+陽(yáng)性細(xì)胞明顯減少[15]，提示PLX5622治療照射小鼠可能通過(guò)減少小膠質(zhì)細(xì)胞激活從而降低腦內(nèi)炎癥。為了避免放射劑量過(guò)大對(duì)正常腦組織的損害，臨床上一般采用小劑量分次全腦照射（fWBI）。因此，F(xiàn)eng X等[16]在健康成年小鼠上應(yīng)用3×3.3 Gy造模結(jié)合腦組織流式細(xì)胞術(shù)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)PLX5622處理后不再出現(xiàn)放射小鼠中CD45+CD11b+Ly6G-Ly6Chigh細(xì)胞顯著增加現(xiàn)象，表明PLX5622阻斷CSF1R信號(hào)可以逆轉(zhuǎn)放射治療后炎癥性單核細(xì)胞在腦內(nèi)的累積，可能有助于改善腦內(nèi)炎癥免疫反應(yīng)。此外，F(xiàn)eng X等[17]進(jìn)一步構(gòu)建了一種新的GL261-DTR膠質(zhì)瘤模型小鼠，發(fā)現(xiàn)在fWBI期間使用PLX5622短暫消耗小膠質(zhì)細(xì)胞能夠顯著改善fWBI誘導(dǎo)的小鼠記憶缺陷。這可能是PLX5622抑制了fWBI后的海馬小膠質(zhì)細(xì)胞激活所致。近期有研究發(fā)現(xiàn)臨床放療后的患者腦組織標(biāo)本中存在明顯神經(jīng)元死亡及炎癥CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，且小膠質(zhì)細(xì)胞也顯著增多。在放射性小鼠模型上進(jìn)一步的深入研究證實(shí)[18]，小膠質(zhì)細(xì)胞上Ccl2、Ccl8等趨化因子與CD8+T淋巴細(xì)胞上Ccr2、Ccr5存在明顯相互作用，正是這種細(xì)胞間的互作介導(dǎo)了T淋巴細(xì)胞的腦內(nèi)浸潤(rùn)和組織損傷，而當(dāng)特異性敲除基因小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞后能夠發(fā)現(xiàn)明顯緩解RIBI。這些研究表明了腦內(nèi)炎癥免疫反應(yīng)在RIBI發(fā)病中的重要作用，而小膠質(zhì)細(xì)胞正是這一作用中的關(guān)鍵一環(huán)。靶向消除小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)減弱甚至預(yù)防放射治療后的炎癥免疫作用，從而極大緩解RIBI的發(fā)生發(fā)展。值得注意的是，這種通過(guò)抑制CSF1R信號(hào)使小膠質(zhì)細(xì)胞短期耗竭來(lái)改善腦內(nèi)持續(xù)存在的炎癥微環(huán)境的方法，并不僅局限于RIBI，而是已經(jīng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)各種疾病中被廣泛研究應(yīng)用。在5xfAD小鼠模型中，CSF1R抑制劑PLX3397的使用顯著減少了多種補(bǔ)體及趨化因子等炎癥相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄本，甚至星形膠質(zhì)細(xì)胞的特征基因Gfap和S100也明顯下降[19]，提示PLX3397耗竭小膠質(zhì)細(xì)胞伴隨著腦內(nèi)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的減少，并使得病理?xiàng)l件下的腦內(nèi)炎性環(huán)境受益。同理，在創(chuàng)傷性腦損傷模型小鼠損傷后第4周開(kāi)始，持續(xù)7 d使用CSF1R抑制劑PLX5622能夠去除當(dāng)前疾病慢性炎癥階段腦內(nèi)的神經(jīng)毒性小膠質(zhì)細(xì)胞，2個(gè)月后的病理檢測(cè)觀察到損傷皮質(zhì)中NLRP3炎癥小體和NOX2的表達(dá)顯著減少[20]。可見(jiàn)在其它疾病模型中CSF1R抑制劑PLX5622和PLX3397同樣對(duì)炎癥免疫反應(yīng)有調(diào)控作用，背后潛在的主要原因可能是實(shí)現(xiàn)了腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的替換更新。因?yàn)镻LX5622和PLX3397一旦停藥，腦內(nèi)無(wú)法消除的極少數(shù)小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)迅速增殖，在其生態(tài)位形成新的小膠質(zhì)細(xì)胞，而不是之前的疾病相關(guān)性小膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)退行性小膠質(zhì)細(xì)胞。在誘導(dǎo)老年小鼠腦出血前，CSF1R抑制劑PLX3397用藥3周再停藥3周以實(shí)現(xiàn)老年小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的再生替代，不僅可以減輕血腦屏障破壞和白細(xì)胞浸潤(rùn)，減少腦出血后的神經(jīng)功能缺損和腦水腫，還可以在腦出血反應(yīng)中降低IL-1β、TNF-α和CD86等炎癥因子的表達(dá)[21]。這充分表明了CSF1R抑制劑靶向小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)改善腦內(nèi)炎癥免疫反應(yīng)的重要作用以及應(yīng)用潛力。綜上所述，目前研究表明CSF1R抑制劑PLX5622和PLX3397可以改善RIBI放射治療后誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥免疫反應(yīng)，從而達(dá)到治療RIBI遠(yuǎn)期認(rèn)知障礙的作用，其潛在機(jī)制可能是通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞的再生替換、降低星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性以及減少外周單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而實(shí)現(xiàn)腦內(nèi)炎癥因子的水平下降，最終保護(hù)神經(jīng)功能并挽救了認(rèn)知缺陷。

2.2血管損傷" 頭頸部放射治療時(shí)可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，包括內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡、血管通透性增高、血腦屏障破壞以及血管壁增厚管徑擴(kuò)張等。放療引起的腦組織缺血和水腫可進(jìn)一步誘發(fā)缺氧，產(chǎn)生活性氧自由基，使缺氧誘導(dǎo)因子-1α表達(dá)增加，繼而進(jìn)一步導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）增多[22-24]。重要的是，VEGF能夠增加血管通透性并加劇腦水腫，在RIBI及其病程進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，抑制VEGF可以降低血管通透性、減輕腦水腫[25]。已有研究表明在腦損傷等病理情況下，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)毒性A1型星型膠質(zhì)細(xì)胞增多[26]，而小膠質(zhì)細(xì)胞耗竭可抑制病理刺激下的星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性及減少星形膠質(zhì)細(xì)胞增生[27]。因此推測(cè)在RIBI中，耗竭小膠質(zhì)細(xì)胞可能通過(guò)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性增生，從而通過(guò)減少VEGF分泌來(lái)保護(hù)血管功能，最終緩解放射性神經(jīng)損傷。另外，近年來(lái)Haruwaka K等[28]研究證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)全身炎癥誘導(dǎo)的血腦屏障通透性具有雙重作用，全身性炎癥可誘導(dǎo)特定小膠質(zhì)細(xì)胞向腦血管系統(tǒng)的遷移。這種腦血管相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞最初通過(guò)表達(dá)緊密連接蛋白Claudin-5來(lái)維持血腦屏障的完整性，并與內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行物理接觸。而在持續(xù)的炎癥過(guò)程中，小膠質(zhì)細(xì)胞最終吞噬星形細(xì)胞端足，損害血腦屏障功能。而B(niǎo)isht K等[29]研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在生理?xiàng)l件下小膠質(zhì)細(xì)胞亦參與腦血管調(diào)節(jié)，一類毛細(xì)血管相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)自身PANX1-P2RY12偶聯(lián)調(diào)節(jié)小鼠的血管結(jié)構(gòu)和功能，而PLX3397消除小膠質(zhì)細(xì)胞可引發(fā)毛細(xì)血管擴(kuò)張、血流增加和血管舒張受損。這些結(jié)果一方面證實(shí)了小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)的相互作用，小膠質(zhì)細(xì)胞可直接調(diào)節(jié)腦血管功能；另一方面也提示了在某些具體疾病如RIBI等情況下，CSF1R抑制劑耗竭小膠質(zhì)細(xì)胞存在改善血管損傷的治療潛力。此外，在老年小鼠腦出血模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞耗竭再生減少了病變區(qū)域內(nèi)Claudin-5和ZO-1的損失[21]，提示小膠質(zhì)細(xì)胞耗竭再生對(duì)血腦屏障的保護(hù)作用?？傮w而言，目前研究已經(jīng)明確小膠質(zhì)細(xì)胞可以調(diào)節(jié)腦血管和血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能，靶向小膠質(zhì)細(xì)胞改善血管損傷可能是治療RIBI的潛在方法。

2.3脫髓鞘" 脫髓鞘是放射性腦損傷的經(jīng)典病理表現(xiàn)之一。放射誘發(fā)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，而在炎癥狀態(tài)下少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的分化過(guò)程受阻，難以成為成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞，從而影響髓鞘的再生形成[30]，導(dǎo)致大腦的廣泛脫髓鞘改變。研究發(fā)現(xiàn)[31]，在10 Gy單劑量輻射和anti-PD-1聯(lián)合治療的膠質(zhì)瘤小鼠中，小膠質(zhì)細(xì)胞的消除恢復(fù)了皮層下白質(zhì)成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞約56%的丟失，但BrdU/Olig2雙陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量無(wú)明顯差異，提示PLX5622處理并不影響少突膠質(zhì)祖細(xì)胞的增殖。在雙環(huán)己酮草酰二腙（cuprizone）誘導(dǎo)的脫髓鞘小鼠模型中，Tahmasebi F等[32，33]發(fā)現(xiàn)PLX3397去除小膠質(zhì)細(xì)胞能顯著增加少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量并促進(jìn)髓鞘再生。進(jìn)一步Marzan DE等[34]證明激活的小膠質(zhì)細(xì)胞是脫髓鞘不可或缺的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，且可以通過(guò)CSF1R信號(hào)直接驅(qū)動(dòng)脫髓鞘這一過(guò)程，而PLX3397處理后極大地消除了少突膠質(zhì)細(xì)胞的丟失和脫髓鞘，維持了腦內(nèi)髓鞘的完整性。目前在RIBI中尚未見(jiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞耗竭與脫髓鞘之間的相關(guān)報(bào)道。值得注意的是，有研究表明[35]，輻射暴露后抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用可加劇輻射誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡和脫髓鞘。由于脫髓鞘主要是腦損傷的遠(yuǎn)期病理表現(xiàn)，腦內(nèi)處于慢性炎癥狀態(tài)，小膠質(zhì)細(xì)胞從炎癥初期的吞噬增強(qiáng)到遠(yuǎn)期的吞噬減弱，因此推測(cè)PLX3397或PLX5622給藥后小膠質(zhì)細(xì)胞的耗竭再生可能通過(guò)改善腦內(nèi)炎癥狀態(tài)以及再生小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬功能的恢復(fù)，從而改善脫髓鞘狀態(tài)。

2.4其他機(jī)制" 樹(shù)突棘是興奮性突觸的突觸后組成部分，與突觸功能緊密相關(guān)，其密度下降可引起認(rèn)知能力下降。Feng X等[16]通過(guò)高爾基體染色發(fā)現(xiàn)CSF1R抑制劑PLX5622可以防止分段照射后海馬神經(jīng)元樹(shù)突棘的丟失，從而改善放射小鼠的記憶喪失。也有研究顯示[36]，在5xFAD小鼠中PLX3397給藥能顯著改善皮層和海馬的突觸素和PSD-95的表達(dá)水平。由于CSF1R抑制劑PLX3397和PLX5622均可快速且不可避免的完成腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞耗竭后的再植替換，故部分研究共同關(guān)注到了再生小膠質(zhì)細(xì)胞的功能變化。Krukowski K等[37]利用宇宙輻射暴露的小鼠模型，在PLX5622給藥實(shí)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞的再生替換后，檢測(cè)輻射+PLX5622處理組的再生小膠質(zhì)細(xì)胞與單純輻射組的小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)前者較后者表現(xiàn)出顯著減少的補(bǔ)體受體C5aR和吞噬標(biāo)志物L(fēng)AMP-1，表明再生小膠質(zhì)細(xì)胞的清道夫作用減弱和吞噬活性降低，同時(shí)使得小膠質(zhì)細(xì)胞-突觸之間的相互作用弱化，小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的吞噬減少，與突觸蛋白表達(dá)的改善和突觸功能的穩(wěn)定性相關(guān)。近年來(lái)，在創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型中，Willis EF等[38]發(fā)現(xiàn)PLX5622給藥撤藥實(shí)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞的再生替換后，證實(shí)這種再生的小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)其反應(yīng)性下降及增殖性增強(qiáng)的獨(dú)特轉(zhuǎn)錄譜并通過(guò)IL-6依賴的反式信號(hào)，正向調(diào)節(jié)損傷后大腦的微環(huán)境，極大刺激成年海馬的功能神經(jīng)發(fā)生，減輕腦損傷誘導(dǎo)的空間學(xué)習(xí)和記憶缺陷。同時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞再生替換伴隨著腦微環(huán)境中減弱的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)以及星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)毒性，這與上述的研究結(jié)果一致[16，18]。因此，在RIBI中實(shí)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞的耗竭再生，還可能通過(guò)改善樹(shù)突棘、突觸相關(guān)蛋白以及神經(jīng)發(fā)生等多種途徑，最終對(duì)腦損傷產(chǎn)生一定的治療作用。

3總結(jié)與展望

隨著人們對(duì)疾病認(rèn)知的不斷深入以及醫(yī)學(xué)診療技術(shù)的發(fā)展，目前高劑量放射靶向腫瘤也更加精準(zhǔn)化，從而最大限度的保留了腫瘤周邊的健康組織。然而，放療的延遲效應(yīng)及遠(yuǎn)期預(yù)后中出現(xiàn)的認(rèn)知障礙仍難以避免，因此在認(rèn)識(shí)RIBI發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上更加積極開(kāi)發(fā)RIBI的治療新方法同樣顯得尤為重要。基于小膠質(zhì)細(xì)胞在RIBI發(fā)病中的中樞作用，靶向小膠質(zhì)細(xì)胞治療RIBI的基礎(chǔ)研究正受到越來(lái)越多的關(guān)注，多集中在microRNA或蛋白分子水平轉(zhuǎn)換小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥狀態(tài)。本研究綜述了近年才開(kāi)發(fā)并大量研究的CSF1R抑制劑PLX5622和PLX3397，從藥理耗竭小膠質(zhì)細(xì)胞實(shí)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞替代療法的角度分析了治療小膠質(zhì)細(xì)胞RIBI的潛在機(jī)制。已有研究顯示小膠質(zhì)細(xì)胞替代療法在臨床上為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[39]和無(wú)法治愈的CSF1R相關(guān)白質(zhì)腦病[40]創(chuàng)造了治療潛力。盡管這些成果還需要進(jìn)一步的觀察，但深入解小膠質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)、細(xì)胞功能以及穩(wěn)態(tài)和疾病中的信號(hào)機(jī)制，分析靶向小膠質(zhì)細(xì)胞的治療仍有望于理解RIBI的發(fā)病機(jī)制及其治療?？傮w而言，目前RIBI的治療仍面臨極大的困難及挑戰(zhàn)，爭(zhēng)議很多但共識(shí)很少，遠(yuǎn)期預(yù)后的改善作用有限。未來(lái)RIBI治療的開(kāi)發(fā)研究，小膠質(zhì)細(xì)胞這一角色仍將占據(jù)重要的一席之地。

參考文獻(xiàn)：

[1]Hong JH，Chiang CS，Campbell IL，et al.Induction of acute phase gene expression by brain irradiation[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1995，33（3）：619-626.

[2]Dong XR，Luo M，F(xiàn)an L，et al.Corilagin inhibits the double strand break-triggered NF-kappaB pathway in irradiated microglial cells[J].Int J Mol Med，2010，25（4）：531-536.

[3]Xue J，Dong JH，Huang GD，et al.NF-κB signaling modulates radiation-induced microglial activation[J]. Oncol Rep，2014，31（6）：2555-2560.

[4]Lumniczky K，Szatmári T，Sáfrány G.Ionizing Radiation-Induced Immune and Inflammatory Reactions in the Brain[J].Front Immunol，2017，8：517.

[5]Belarbi K，Jopson T，Arellano C，et al.CCR2 deficiency prevents neuronal dysfunction and cognitive impairments induced by cranial irradiation[J].Cancer Res，2013，73（3）：1201-1210.

[6]Jenrow KA，Brown SL，Lapanowski K，et al.Selective inhibition of microglia-mediated neuroinflammation mitigates radiation-induced cognitive impairment[J].Radiat Res，2013，179（5）：549-556.

[7]Li YQ，Chen P，Haimovitz-Friedman A，et al.Endothelial apoptosis initiates acute blood-brain barrier disruption after ionizing radiation[J].Cancer Res，2003，63（18）：5950-5956.

[8]Baselet B，Sonveaux P，Baatout S，et al.Pathological effects of ionizing radiation： endothelial activation and dysfunction[J].Cell Mol Life Sci，2019，76（4）：699-728.

[9]Miller KB，Mi KL，NelsonGA，et al.Ionizing radiation， cerebrovascular disease， and consequent dementia： A review and proposed framework relevant to space radiation exposure[J].Front Physiol，2022，13：1008640.

[10]Piao J，Major T，Auyeung G，et al.Human embryonic stem cell-derived oligodendrocyte progenitors remyelinate the brain and rescue behavioral deficits following radiation[J].Cell Stem Cell，2015，16（2）：198-210.

[11]Ferranti CS，Cheng J，Thompson C，et al.Fusion of lysosomes to plasma membrane initiates radiation-induced apoptosis[J].J Cell Biol，2020，219（4）：e201903176.

[12]Lee RX，Tang FR.Radiation-induced neuropathological changes in the oligodendrocyte lineage with relevant clinical manifestations and therapeutic strategies[J].Int J Radiat Biol，2022，98（10）：1519-1531.

[13]Elmore MR，Najafi AR，Koike MA，et al.Colony-stimulating factor 1 receptor signaling is necessary for microglia viability， unmasking a microglia progenitor cell in the adult brain[J].Neuron，2014，82（2）：380-397.

[14]Huang Y，Xu Z，Xiong S，et al.Repopulated microglia are solely derived from the proliferation of residual microglia after acute depletion[J].Nat Neurosci，2018，21（4）：530-540.

[15]Acharya MM，Green KN，Allen BD，et al.Elimination of microglia improves cognitive function following cranial irradiation[J].Sci Rep，2016，6：31545.

[16]Feng X，Jopson TD，Paladini MS，et al.Colony-stimulating factor 1 receptor blockade prevents fractionated whole-brain irradiation-induced memory deficits[J].J Neuroinflammation，2016，13（1）：215.

[17]Feng X，Liu S，Chen D，et al.Rescue of cognitive function following fractionated brain irradiation in a novel preclinical glioma model[J].Elife，2018，7：e38865.

[18]Shi Z，Yu P，Lin WJ，et al.Microglia drive transient insult-induced brain injury by chemotactic recruitment of CD8（+） T lymphocytes[J].Neuron，2023，111（5）：696-710.e9.

[19]Spangenberg EE，Lee RJ，Najafi AR，et al.Eliminating microglia in Alzheimer's mice prevents neuronal loss without modulating amyloid-β pathology[J].Brain，2016，139（Pt 4）：1265-1281.

[20]Henry RJ，Ritzel RM，Barrett JP，et al.Microglial Depletion with CSF1R Inhibitor During Chronic Phase of Experimental Traumatic Brain Injury Reduces Neurodegeneration and Neurological Deficits[J].J Neurosci，2020，40（14）：2960-2974.

[21]Li X，Gao X，Zhang W，et al.Microglial replacement in the aged brain restricts neuroinflammation following intracerebral hemorrhage[J].Cell Death Dis，2022，13（1）：33.

[22]Li L，Qu Y，Li J，et al.Relationship between HIF-1alpha expression and neuronal apoptosis in neonatal rats with hypoxia-ischemia brain injury[J].Brain Res，2007，1180：133-139.

[23]Pe？觡a LA，F(xiàn)uks Z，Kolesnick RN.Radiation-induced apoptosis of endothelial cells in the murine central nervous system： protection by fibroblast growth factor and sphingomyelinase deficiency[J].Cancer Res，2000，60（2）：321-327.

[24]Nonoguchi N，Miyatake S，F(xiàn)ukumoto M，et al.The distribution of vascular endothelial growth factor-producing cells in clinical radiation necrosis of the brain： pathological consideration of their potential roles[J].J Neurooncol，2011，105（2）：423-431.

[25]Wang LF，Li X，Gao YB，et al.Activation of VEGF/Flk-1-ERK Pathway Induced Blood-Brain Barrier Injury After Microwave Exposure[J].Mol Neurobiol，2015，52（1）：478-491.

[26]Liddelow SA，Guttenplan KA，Clarke LE，et al.Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia[J].Nature，2017，541（7638）：481-487.

[27]Du Y，Brennan FH，Popovich PG，et al.Microglia maintain the normal structure and function of the hippocampal astrocyte network[J].Glia，2022，70（7）：1359-1379.

[28]Haruwaka K，Ikegami A，Tachibana Y，et al.Dual microglia effects on blood brain barrier permeability induced by systemic inflammation[J].Nat Commun，2019，10（1）：5816.

[29]Bisht K，Okojie KA，Sharma K，et al.Capillary-associated microglia regulate vascular structure and function through PANX1-P2RY12 coupling in mice[J].Nat Commun，2021，12（1）：5289.

[30]Heneka MT，Kummer MP，Latz E.Innate immune activation in neurodegenerative disease[J].Nat Rev Immunol，2014，14（7）：463-477.

[31]Clausi MG，Stessin AM，Zhao Z，et al.Neuroinflammatory changes of the normal brain tissue in cured mice following combined radiation and anti-PD-1 blockade therapy for glioma[J].Sci Rep，2021，11（1）：5057.

[32]Tahmasebi F，Pasbakhsh P，Mortezaee K，et al.Effect of the CSF1R inhibitor PLX3397 on remyelination of corpus callosum in a cuprizone-induced demyelination mouse model[J].J Cell Biochem，2019，120（6）：10576-10586.

[33]Tahmasebi F，Barati S，Kashani IR.Effect of CSF1R inhibitor on glial cells population and remyelination in the cuprizone model[J].Neuropeptides，2021，89：102179.

[34]Marzan DE，Brügger-Verdon V，West BL，et al.Activated microglia drive demyelination via CSF1R signaling[J].Glia，2021，69（6）：1583-1604.

[35]Xu Y，Hu W，Liu Y，et al.P2Y6 Receptor-Mediated Microglial Phagocytosis in Radiation-Induced Brain Injury[J].Mol Neurobiol，2016，53（6）：3552-3564.

[36]Son Y，Jeong YJ，Shin NR，et al.Inhibition of Colony-Stimulating Factor 1 Receptor by PLX3397 Prevents Amyloid Beta Pathology and Rescues Dopaminergic Signaling in Aging 5xFAD Mice[J].Int J Mol Sci，2020，21（15）：5553.

[37]Krukowski K，F(xiàn)eng X，Paladini MS，et al.Temporary microglia-depletion after cosmic radiation modifies phagocytic activity and prevents cognitive deficits[J].Sci Rep，2018，8（1）：7857.

[38]Willis EF，MacDonald KPA，Nguyen QH，et al.Repopulating Microglia Promote Brain Repair in an IL-6-Dependent Manner[J].Cell，2020，180（5）：833-846.

[39]Butowski N，Colman H，De Groot JF，et al.Orally administered colony stimulating factor 1 receptor inhibitor PLX3397 in recurrent glioblastoma： an Ivy Foundation Early Phase Clinical Trials Consortium phase II study[J].Neuro Oncol，2016，18（4）：557-564.

[40]Han J，Sarlus H，Wszolek ZK，et al.Microglial replacement therapy： a potential therapeutic strategy for incurable CSF1R-related leukoencephalopathy[J].Acta Neuropathol Commun，2020，8（1）：217.

收稿日期：2023-03-07；修回日期：2023-03-21

編輯/肖婷婷