普伐他汀的作用機制及防治子癇前期的研究

摘要：子癇前期是造成孕產婦及新生兒死亡的主要原因之一，而可用于防治子癇前期的藥物及治療方法有限。近年來，對于可用于防治子癇前期的新藥物越來越受到關注。普伐他汀可以通過調節胎盤生長因子平衡、增加一氧化氮生成、減輕氧化應激作用等防治子癇前期。本文就普伐他汀的作用機制及其防治子癇前期的相關研究進展進行了綜述。

關鍵詞：普伐他汀；子癇前期；妊娠期高血壓疾病

中圖分類號：R714.24+4" " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.05.034

文章編號：1006-1959（2024）05-0178-04

Study on the Mechanism of Pravastatin and its Prevention and Treatment of Preeclampsia

LI Lin1，LI Zhong-jun2

（1.The First Clinical Medical College，Guangdong Medical University，Zhanjiang 524002，Guangdong，China;

2.Department of Obstetrics and Gynecology，Affiliated Dongguan Hospital，Southern Medical University，

Dongguan 523000，Guangdong，China）

Abstract：Preeclampsia is one of the main causes of maternal and neonatal death， and the drugs and treatment methods that can be used to prevent and treat preeclampsia are limited. In recent years， more and more attention has been paid to new drugs that can be used to prevent and treat preeclampsia. Pravastatin can prevent and treat preeclampsia by regulating placental growth factor balance， increasing nitric oxide production， and reducing oxidative stress. This article reviews the mechanism of pravastatin and its related research progress in the prevention and treatment of preeclampsia.

Key words：Pravastation;Preeclampsia;Hypertensive disorders of pregnancy

子癇前期（preeclampsia，PE）是妊娠期高血壓疾病中的一種，全球發病率為5%～8%[1]，是全球范圍內孕產婦和圍產兒死亡的一個重要原因[2]，也是妊娠期嚴重的并發癥之一，常伴有多器官和系統的損害。曾患子癇前期的孕婦及其子女遠期患慢性病的風險會增加，對以后的社會心理健康也產生了負面的影響[3-5]。子癇前期盡管經過了多年的研究，但目前的病因和發病機制尚未完全清楚，一旦發生，只有適時終止妊娠才是有效的治療方法[2]。目前，臨床上可推薦應用于預防PE的藥物僅有阿司匹林[6]。因此，對于可用于預防PE的新藥物也越來越受到關注。近年的研究顯示，普伐他汀應用于防治PE有一定的優勢，現就相關的研究進展進行綜述。

1普伐他汀的作用機制

普伐他汀是一種他汀類降脂藥物，是內源性膽固醇合成限速酶（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶）的抑制劑。它可以降低細胞內膽固醇水平，通過直接或間接途徑調節血脂水平。他汀類藥物是心血管保護最有效和最廣泛使用的藥物之一[7]，目前已成為抗動脈粥樣硬化和降低心血管疾病風險的基石。普伐他汀屬于親水性他汀類藥物，與親脂性他汀類藥物相比，普伐他汀的半衰期短，不易通過胎盤[8]，對胎兒的影響相對較小。另外，普伐他汀不通過肝藥酶代謝，與其他藥物相互作用少，減輕了孕產婦的肝臟負擔。

1979年，他汀類藥物被美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）歸類為X類藥物，其中部分原因可能是膽固醇及其衍生物被認為是胎兒發育的重要組成部分，膽固醇對中樞和外周神經系統的發育都是至關重要的[9]。De Alwis N等[10]分離了正常足月孕婦的子宮微血管細胞和臍靜脈內皮細胞，并用不同劑量的普伐他汀處理這些細胞，結果發現普伐他汀并未對細胞產生不良的影響，并且可以顯著減少導致內皮細胞功能障礙的關鍵介質內皮素-1（endothelin-1，ET-1）和可溶性fms樣酪氨酸激酶-1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFLT-1）的分泌。近年來，一些臨床前研究及臨床研究也提供了關于在妊娠期使用普伐他汀安全性的相關數據，發現胚胎及胎兒的致畸風險并沒有因為妊娠期使用普伐他汀而明顯增加。Chang J等[9]進行了一項隊列研究，共納入了469名妊娠期間使用他汀類藥物的婦女和4690名妊娠期間未使用他汀藥物的婦女。該研究結果顯示，妊娠期間接觸他汀類藥物與后代的先天性異常無關，而妊娠前使用他汀類藥物超過3個月的婦女，妊娠期間繼續使用他汀類藥物也不會增加新生兒不良結局的風險。另外Costantine MM等[11]研究一共納入了30名有子癇前期高危因素的孕婦，其中15名孕婦在孕期使用普伐他汀，另外15名孕婦在使用安慰劑；對參與這項研究的30名孕婦所生兒童進行隨訪，隨訪時間平均為4.7年，結果顯示兩組兒童在長期的神經運動、認知和行為中未見明顯差異。雖然這項研究的樣本量較小，但也提供了在妊娠期間使用普伐他汀對兒童長期神經發育可能是安全的數據。這兩項研究表明他汀類藥物在懷孕期間使用可能是安全的，懷孕前長期使用他汀類藥物的婦女在懷孕期間也是可以繼續使用的。因此，普伐他汀在孕前及孕期使用都可能是相對安全的。

2普伐他汀作用于子癇前期的可能機制

PE是妊娠期高血壓疾病的一種，是指妊娠20周后新發高血壓（收縮壓≥140 mmHg和或舒張壓≥90 mmHg）和蛋白尿，或出現新發高血壓和終末器官功能障礙伴或不伴蛋白尿，可分為＜34周發病的早發型PE（early onset preeclampsia，EO-PE）和≥34周的晚發型PE（late onset preeclampsia，LO-PE）。由于PE是一種多因素、多機制及多通路致病的疾病，其臨床表現呈動態多樣化，并且缺乏可以早期預測和預防的方法。雖然目前PE病因和發病機制尚未完全清楚，但其發病機制被認為是起源于妊娠早期胎盤發育過程中細胞滋養層異常侵襲和螺旋小動脈重鑄不足[12]。這些變化導致血管生成和抗血管生成因子的失衡、內皮細胞的功能障礙、血管阻力增加、血小板聚集增強和激活凝血系統[13，14]等，并最終導致PE的臨床體征和癥狀。PE患者的這種高應激環境也增強了如sFlt-1和可溶性內啡肽[15]等抗血管生成因子的釋放。這兩種抗血管生成因子在PE的臨床表現出現前幾周就開始顯著增加[16]，并抑制促血管生成因子的釋放[17，18]，如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth fator，VEGF）和胎盤生長因子（placenta growth factor，PlGF）。因此，尋找可以早期預測并預防子癇前期的方法成了很多研究的焦點。

研究表明[7，19]他汀類藥物，特別是普伐他汀，可以增加PlGF的水平，降低sFlt-1的水平，從而逆轉了導致PE的抗血管生成因子的作用。普伐他汀還可以增強微粒體精氨酸攝取，誘導合成可以增加胎盤和子宮螺旋動脈血流的NO，因此改善胎盤血管的微循環[20，21]。Chimini JS等[22]發現用普伐他汀治療高血壓妊娠大鼠后，大鼠胎盤中NO水平和血漿中PlGF水平升高，同時大鼠血漿中sFlt-1降低和sFlt-1/PlGF比值降低。除此之外，研究結果還顯示普伐他汀可以抑制由于妊娠期高血壓引起的收縮壓升高和胎兒生長受限，預防高血壓妊娠引起的氧化應激升高。另外，PE與心血管疾病具有許多相同的高危因素。2011年美國心臟協會將既往有過PE病史者列為發生心臟病的主要風險因素之一[23]。Kr？覿ker K等[24]建立PE大鼠模型，給予普伐普伐他汀5 mg/（kg·d）至分娩后28 d，結果發現普伐他汀可以調節PE誘導心臟肥大和纖維化的不可逆結構變化。除此之外，普伐他汀改善了產后心臟重塑，并改善了心輸出量，而這種病理性的心臟重塑可能與晚年心血管風險增加有關。普伐他汀對心血管系統的多重保護作用使其有防治PE的潛能，而關于普伐他汀作用于PE孕婦相關可能機制的研究也越來越受到關注。

3普伐他汀防治PE的效果

3.1普伐他汀用于預防PE的效果

3.1.1妊娠20周前預防性使用普伐他汀" Mészáros B等[15]研究評估了使用普伐他汀預防PE的作用，研究共納入具有PE高危因素的患者357例，評價指標包括PE的發生率、新生兒轉科率、胎兒宮內生長受限及早產的發生率。結果發現，與未治療組相比，普伐他汀治療組PE的發生率降低了61%，孕婦的新生兒轉科率降低了77%；但普伐他汀治療組與未治療組孕婦的胎兒生長受限、早產發生率未見明顯差異。雖然目前關于20周前使用普伐他汀預防子癇前期的數據較少，缺乏足夠的數據證實普伐他汀在妊娠20周前一定具有預防的作用，但從目前的數據可以看出在妊娠20周前使用普伐他汀預防PE是有一定積極作用的。

3.1.2妊娠20周后預防性使用普伐他汀" 目前妊娠20周后預防性使用普伐他汀的研究數量較少[25-27]。這些研究納入人群標準不一樣，開始使用普伐他汀的時間也不一樣。其中樣本量最大的是D？觟bert M等[27]進行的一項隨機對照研究。這項研究納入了有PE高危因素的孕婦，并從孕晚期開始用藥來評估普伐他汀是否能夠預防LO-PE。其中普伐他汀組共納入了548名孕婦，安慰劑組共納入了543名孕婦。這些孕婦從懷孕35～37周開始服用普伐他汀20 mg或者安慰劑直至分娩或妊娠41周，結果顯示子癇前期的發病率及次要結局均沒有差異。在對照組的13.62%（74/543）和安慰劑組的14.60%（80/548）出現子癇前期，且發現妊娠高血壓、死胎、早剝、新生兒死亡或新生兒發病率在組間沒有顯著差異。這項研究的結論與以上提及的在妊娠20周前使用普伐他汀的臨床研究的結果相反。可以看出普伐他汀作用于PE的時機可能是在孕中期甚至更早的時間，可能與PE發病的病理生理機制相關。孕婦在孕晚期進行幾周的藥物干預并不能夠顯示出普伐他汀預防PE的益處。盡管D？觟bert M等[27]的研究未能提供正面的結果，但兩組間孕產婦、胎兒和新生兒不良事件的發生率（包括生長受限和死產）均無明顯差異，接受普伐他汀治療的543名孕婦中沒有肝臟或肌肉損傷的病例，從另一方面也證明了普伐他汀在妊娠中使用的安全性。另外，該研究中發現普伐他汀對PIGF或sFlt-1水平沒有顯著影響。在臨床研究中，是否需要更高的劑量和更長時間的治療才能恢復平衡循環水平的血管生成和抗血管生成因子，從而預防PE的發展，仍有待進一步探討。

3.2普伐他汀用于治療PE的效果" 盡管有關普伐他汀用于治療PE的研究數量不多，且相關研究所納入的病例數量較少，但研究結果均沒有發現在妊娠期間使用普伐他汀會導致不良母兒結局。Lefkou E等[28]報道了1名患有抗磷脂綜合征的孕婦在妊娠期間使用普伐他汀治療PE的病例，這名孕婦最終分娩了一名體重2830 g的健康女嬰，也未觀察到圍產期并發癥。值得關注的是，在這之后Lefkou E等[29]報道了11名患有抗磷脂綜合征和PE，均對低分子肝素和阿司匹林治療反應不佳的孕婦，其中的7人每日加服20 mg普伐他汀，其余4人繼續接受阿司匹林和低分子肝素治療。結果顯示，普伐他汀治療組的胎兒均存活，而非治療組4個胎兒中只有1個存活。除此之外，還發現普伐他汀組孕婦循環中NO的水平更高。Lefkou E等[25]的另一項研究同樣評估了普伐他汀聯合其他藥物治療的效果，結果顯示普伐他汀治療組均有更好的母兒結局。雖然目前相關的研究樣本量較小，但有更多的關于普伐他汀治療PE的隨機對照試驗正在進行中。普伐他汀最終是否能用于治療PE，聯合其他藥物治療是否能有更好的母兒結局，還需要更多的數據支持。

4總結

PE是妊娠期常見的并發癥之一，早期篩查及防治是我們研究的重點。而動物試驗、臨床前研究及臨床研究均表明普伐他汀應用于防治子癇前期是有一定積極作用且相對安全的。但相關的臨床研究樣本量較小，普伐他汀是否能在臨床上應用于防治PE及其作用于PE的發病機制，還需要進行大量的研究，需要更多的數據支持。普伐他汀在臨床研究中使用的劑量和起始時間也需要不斷的探索。

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收稿日期：2023-02-27；修回日期：2023-04-12

編輯/肖婷婷