桂枝加龍骨牡蠣湯治療失眠癥的Meta分析

基金項(xiàng)目：國(guó)家中醫(yī)藥管理局“中醫(yī)藥循證能力提升項(xiàng)目”（國(guó)中醫(yī)藥科技中藥便函［2023］24號(hào)）作者簡(jiǎn)介：劉巧云（2001.08—），女，博士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)睡眠基礎(chǔ)研究與臨床工作，E-mail：2685886933@qq.com通信作者：徐碧云（1982—），女，副主任醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)睡眠醫(yī)學(xué)和心理學(xué)研究，E-mail：cloudxby@163.com；楊志敏（1966—），女，教授，主任中醫(yī)師，碩士，研究方向：中醫(yī)睡眠基礎(chǔ)研究與臨床工作.E-mail：yangyo@vip.tom.com

摘要" 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)桂枝加龍骨牡蠣湯治療失眠癥的臨床有效性和安全性。方法：在國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CCD）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、Web of Science、Embase等網(wǎng)站檢索建庫(kù)至2022年3月28日發(fā)表的關(guān)于桂枝加龍骨牡蠣湯治療失眠癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)。由2名研究員進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取、偏倚分析后，運(yùn)用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終納入RCT文獻(xiàn)共17篇，涉及1 395例患者。Meta分析結(jié)果顯示，桂枝加龍骨牡蠣湯的治療有效率高于對(duì)照組OR（95%CI）為3.93（2.61～5.90），匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）總分下降高于對(duì)照組MD（95%CI）為-2.05（-2.72～-1.38）。結(jié)論：桂枝加龍骨牡蠣湯可有效提高失眠癥治療有效率，緩解相關(guān)癥狀。但受納入研究質(zhì)量影響，該研究結(jié)論還有待高質(zhì)量臨床研究驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞" 失眠癥；桂枝加龍骨牡蠣湯；Meta分析

Meta analysis of Guizhi and Longgu Muli Decoction in the Treatment of InsomniaLIU Qiaoyun1，QIN Yajun1，LIAO Hui1，ZHAN Xiaoyan1，YANG Zhimin2，XU Biyun2

（1 The Second Clinical Medical School of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China； 2 The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510120，China）

Abstract" Objective：To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Guizhi and Longgu Muli Decoction in the treatment of insomnia.Methods：Randomized controlled trial（RCT） literature about Guizhi and Longgu Muli Decoction about treating insomnia in Cochrane Library，Pubmed，Web of science，Embase，CNKI and CSPD，CCD and Chinese Biomedical Literature Database from the establishment of the databases to March 28，2022 were searched.Two researchers conducted literature screening，data extraction and bias analysis，and then conducted meta-analysis using RevMan5.3 software.Results：A total of 17 RCT articles were included，involving 1 395 patients.Meta analysis results showed that the effective rate of Guizhi and Longgu Muli Decoction was higher than the control group OR（95% CI） 3.93（2.61 to 5.90），and the total score of Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）decreased more than the control group MD（95% CI） -2.05（-2.72 to -1.38）.Conclusion：Guizhi and Longgu Muli Decoction can effectively improve the effective rate of insomnia treatment and relieve related symptoms.However，affected by the quality of the included study，the research conclusion needs to be verified by high-quality clinical research.

Keywords" Insomnia； Guizhi and Longgu Muli Decoction； Meta analysis

中圖分類(lèi)號(hào)：R255.9文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2024.01.014

失眠癥通常指患者對(duì)睡眠時(shí)間和（或）質(zhì)量的不滿足并影響白天社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn)［1］。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)45.45%的被調(diào)查者在過(guò)去1個(gè)月中曾經(jīng)歷過(guò)不同程度的失眠癥狀［2］。長(zhǎng)期失眠影響個(gè)體正常生活和工作，增加罹患各種健康問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)。失眠癥屬于中醫(yī)學(xué)“不寐”范疇。古今眾多醫(yī)家認(rèn)為不寐的核心病機(jī)是營(yíng)衛(wèi)不和、衛(wèi)陽(yáng)不入陰［3-6］，治療上多從調(diào)整陰陽(yáng)、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)入手。桂枝加龍骨牡蠣湯具有調(diào)陰陽(yáng)和營(yíng)衛(wèi)兼固澀的功效，以此方治療陰陽(yáng)失調(diào)的不寐病證的臨床研究多有報(bào)道，療效頗佳，但暫缺以桂枝加龍骨牡蠣湯治療失眠癥的Meta分析。故本研究搜集桂枝加龍骨牡蠣湯治療失眠癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)，以臨床有效率和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）總分作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)其有效性和安全性進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，以期為臨床以桂枝加龍骨牡蠣湯治療失眠癥提供可靠的依據(jù)。

1" 資料與方法

1.1" 文獻(xiàn)來(lái)源" 以網(wǎng)絡(luò)檢索為主要方法，在國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese Citation Database，CCD）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、Pubmed、Web of Science、Embase、Cochrane Library網(wǎng)站檢索。檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2022年3月28日。

1.2" 檢索策略

1.2.1" 檢索方式" 以“主題詞”結(jié)合“自由詞”進(jìn)行檢索，將“失眠癥”“桂枝加龍骨牡蠣湯”分別作為2組主題詞，并檢索相關(guān)自由詞，將2組檢索結(jié)果以合并關(guān)系再次檢索，得到最終結(jié)果。

1.2.2" 中文檢索詞" 主題詞為“桂枝加龍骨牡蠣湯”“失眠癥”，自由詞為“桂枝龍骨牡蠣湯”“失眠”“不寐”“不眠”“不得臥”“入睡困難”。

1.2.3" 英文檢索詞" 主題詞為“Sleep Initiation and Maintenance Disorders”“Cassia Twig and Dragon Bone Combination”，自由詞為“Guizhi Longgu Muli Decoction”“Disorders of Initiating and Maintaining Sleep，DIMS，Early Awakening，Nonorganic Insomnia，Primary Insomnia，Transient Insomnia，Rebound Insomnia，Secondary Insomnia，Sleep Initiation Dysfunction*，Sleeplessness，Insomnia Disorder*，Insomnia，Chronic Insomnia，Psychophysiological Insomnia”。

1.2.4" 檢索式表達(dá)式" 以CNKI為例，檢索式為（主題：失眠癥（本））OR（題名/關(guān)鍵詞/摘要：失眠（精確））OR（題名/關(guān)鍵詞/摘要：入睡困難（精確））OR（題名/關(guān)鍵詞/摘要：不寐（精確））OR（題名/關(guān)鍵詞/摘要：不眠（精確））OR（題名/關(guān)鍵詞/摘要：不得臥（精確））AND（主題：桂枝加龍骨牡蠣湯（本））OR（題名/關(guān)鍵詞/摘要：桂枝加龍骨牡蠣湯（精確）。國(guó)內(nèi)主要數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)檢索詞見(jiàn)表1。

1.3" 納入標(biāo)準(zhǔn)" 1）文獻(xiàn)類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；2）研究對(duì)象：符合中醫(yī)診斷為“不寐”或（和）西醫(yī)診斷為“失眠癥”的確診患者，年齡、性別、地域等因素不限。3）干預(yù)措施：觀察組以桂枝加龍骨牡蠣湯為主要干預(yù)措施；對(duì)照組給予苯二氮艸卓類(lèi)激動(dòng)劑（BzRAs）。4）療效結(jié)局指標(biāo)：以臨床有效率或PSQI總分作為療效判斷指標(biāo)。

1.4" 排除標(biāo)準(zhǔn)" 1）非RCT文獻(xiàn)；2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議論文、學(xué)位論文、文獻(xiàn)綜述等；3）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；4）結(jié)局指標(biāo)不完整、不規(guī)范；5）文獻(xiàn)數(shù)據(jù)矛盾、重復(fù)或缺失。符合上述任一項(xiàng)者即不納入。

1.5" 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.5.1" 數(shù)據(jù)提取" 使用Excel表格記錄納入文獻(xiàn)的一般特征，提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、隨機(jī)化、分配隱藏、盲法實(shí)施、人群特征（包含性別、年齡、疾病情況等）、干預(yù)措施（包含觀察組與對(duì)照組藥物、劑量、頻率、療程等）、療效判定指標(biāo)等。

1.5.2" 質(zhì)量評(píng)價(jià)" 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行研究質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)估內(nèi)容包括：隨機(jī)產(chǎn)生序列、分配隱藏、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、失訪偏倚、發(fā)表偏倚，以及其他偏倚，以上6個(gè)方面分別以“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“風(fēng)險(xiǎn)不明”進(jìn)行對(duì)應(yīng)評(píng)價(jià)。

1.6" 數(shù)據(jù)分析" 采用Review Manager 5.3軟件對(duì)所提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料中二分類(lèi)變量采用危險(xiǎn)比（RR）、連續(xù)性變量采用均方差（MD）進(jìn)行描述，并計(jì)算95%的可信區(qū)間（CI）。異質(zhì)性結(jié)果分析采用Q檢驗(yàn)和I2定量檢驗(yàn)，以默認(rèn)值α=0.1為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)Pgt;0.10且I2lt;50%時(shí)，認(rèn)為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P≤0.1且I2≥50%時(shí)，認(rèn)為異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并對(duì)納入樣本進(jìn)行亞組分析，研究異質(zhì)性來(lái)源。繪制漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚情況，當(dāng)圖像左右不對(duì)稱(chēng)時(shí)，認(rèn)為存在發(fā)表偏倚。上述步驟均由2位研究員獨(dú)立完成，當(dāng)納入結(jié)果不一致或產(chǎn)生分歧時(shí)，將由第三方或雙方共同協(xié)商決定。

2" 結(jié)果

2.1" 文獻(xiàn)篩選結(jié)果" 搜索得到相關(guān)文獻(xiàn)591篇，導(dǎo)入NoteExpress中。人工初步閱讀文獻(xiàn)摘要剔除重復(fù)及明顯無(wú)關(guān)文獻(xiàn)250篇，其中學(xué)位、期刊類(lèi)文獻(xiàn)25篇，重復(fù)文獻(xiàn)225篇。下載并仔細(xì)閱讀剩余341篇文獻(xiàn)全文，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，刪除文獻(xiàn)324篇，其中觀察組干預(yù)措施為非桂枝龍骨牡蠣湯90篇，對(duì)照組干預(yù)措施為非BzRAs2篇，經(jīng)驗(yàn)論治、驗(yàn)案207篇，非RCT文獻(xiàn)23篇，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不規(guī)范1篇，結(jié)局指標(biāo)不符1篇。最終納入17篇文獻(xiàn)進(jìn)行研究。見(jiàn)圖1。

2.2" 納入研究的一般特征" 共納入17篇研究文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間在2010至2021年之間，均為期刊論文，研究地均為中國(guó)，共納入1 395例患者，平均年齡、性別等研究基線較平穩(wěn)。觀察組干預(yù)措施為單

用桂枝加龍骨牡蠣湯，或以此為基礎(chǔ)聯(lián)用中醫(yī)藥治療方法，或聯(lián)用西藥；對(duì)照組干預(yù)措施均為使用BzRAs。其中，14篇文獻(xiàn)以臨床治療有效率作為療效判斷指標(biāo)，13篇文獻(xiàn)根據(jù)PSQI評(píng)分變化評(píng)價(jià)療效。見(jiàn)表2。

2.3" 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估" 納入的17份隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，7篇文獻(xiàn)明確提出采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，10篇文獻(xiàn)僅提及采取隨機(jī)分組但未注明隨機(jī)方法。所有研究均未描述分配隱藏。“周明鏡2020”1篇文獻(xiàn)存在數(shù)據(jù)缺失，具體原因未見(jiàn)文章闡明。見(jiàn)圖2～3，表3。

2.4" Meta分析結(jié)果

2.4.1" 有效率" 14篇研究使用臨床有效率評(píng)價(jià)桂枝加龍骨牡蠣湯治療失眠癥的療效，涉及患者1 113例，其中觀察組557例，對(duì)照組556例。對(duì)涉及有效率的14篇研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)分析，結(jié)果顯示P=0.77，I2=0%，提示整體異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，合并的總效應(yīng)量OR（95%CI）為3.93（2.61～5.90），提示觀察組治療失眠癥的總有效率優(yōu)于對(duì)照組（Z=6.59，Plt;0.000 1）。見(jiàn)圖4。

2.4.2" PSQI總分" 13篇研究使用PSQI評(píng)價(jià)桂枝加龍骨牡蠣湯治療失眠癥的療效，共1 045例，其中觀察組523例，對(duì)照組522例。對(duì)涉及PSQI的13篇研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)分析，結(jié)果顯示Plt;0.000 01，I2=92%，提示整體異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，合并的總效應(yīng)量MD（95%CI）為-2.05（-2.72～-1.38），提示觀察組治療失眠癥的總有效率優(yōu)于對(duì)照組（Z=6.02，Plt;0.000 01）。見(jiàn)圖5。

2.4.3" 亞組分析

根據(jù)觀察組是否聯(lián)合其他療法，將所納入的17篇研究分為“桂枝加龍骨牡蠣湯對(duì)比BzRAs”“桂枝加龍骨牡蠣湯+BzRAs對(duì)比BzRAs”“桂枝加龍骨牡蠣湯+其他中醫(yī)療法對(duì)比BzRAs”“桂枝加龍骨牡蠣湯+其他中醫(yī)療法+BzRAs對(duì)比BzRAs”4個(gè)亞組并進(jìn)行分析。

2.4.3.1" 有效率亞組分析" 結(jié)局指標(biāo)使用臨床有效率的14篇研究中，觀察組單用桂枝加龍骨牡蠣湯3篇，桂枝加龍骨牡蠣湯聯(lián)合BzRAs 4篇，桂枝加龍骨牡蠣湯聯(lián)合BzRAs以及其他中醫(yī)療法6篇。1）對(duì)“桂枝加龍骨牡蠣湯對(duì)比BzRAs”亞組進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)分析，結(jié)果顯示P=0.40，I2=0%，提示整體呈同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，合并的總效應(yīng)量OR（95%CI）為4.47（2.08～9.58），提示桂枝加龍骨牡蠣湯治療失眠癥的總有效率優(yōu)于BzRAs（Z=3.85，P=0.000 1）。2）對(duì)“桂枝加龍骨牡蠣湯+BzRAs對(duì)比BzRAs”亞組進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)分析，結(jié)果顯示P=0.32，I2=14%，提示整體呈同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，合并的總效應(yīng)量OR（95%CI）為2.70（1.27～5.75），提示桂枝加龍骨牡蠣湯+BzRAs治療失眠癥的總有效率亦優(yōu)于單純使用BzRAs（Z=2.57，P=0.01）。3）對(duì)“桂枝加龍骨牡蠣湯+其他中醫(yī)療法對(duì)比BzRAs”亞組進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)分析，結(jié)果顯示P=0.87，I2=0%，提示整體呈同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，合并的總效應(yīng)量OR（95%CI）為4.40（2.28～8.48），提示中醫(yī)療法疊加治療失眠癥的總有效率優(yōu)于BzRAs（Z=4.42，Plt;0.000 01）。4）鑒于“桂枝加龍骨牡蠣湯+其他中醫(yī)療法+BzRAs對(duì)比BzRAs”亞組僅涉及1篇文獻(xiàn)，難以對(duì)比，故不單獨(dú)進(jìn)行分析。見(jiàn)圖6。

2.4.3.2" PSQI評(píng)分亞組分析" 結(jié)局指標(biāo)使用PSQI評(píng)分的13篇研究中，觀察組單用桂枝加龍骨牡蠣湯的文獻(xiàn)共4篇，桂枝加龍骨牡蠣湯聯(lián)合BzRAs共4篇，桂枝加龍骨牡蠣湯聯(lián)合其他中醫(yī)療法共4篇，桂枝加龍骨牡蠣湯聯(lián)合BzRAs以及其他中醫(yī)療法共1篇。1）對(duì)“桂枝加龍骨牡蠣湯對(duì)比BzRAs”亞組進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)分析，結(jié)果顯示P=0.85，I2=0%，提示組內(nèi)呈同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，

合并的總效應(yīng)量OR（95%CI）為-1.37（-1.98～-0.75），提示桂枝加龍骨牡蠣湯治療失眠癥的總有效率優(yōu)于BzRAs（Z=4.37，Plt;0.000 1）。2）對(duì)“桂枝加龍骨牡蠣湯+BzRAs對(duì)比BzRAs”亞組進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)分析，結(jié)果顯示Plt;0.000 01，I2=90%，提示組內(nèi)異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，合并的總效應(yīng)量OR（95%CI）為-1.93（-3.44～-0.43），提示桂枝加龍骨牡蠣湯+BzRAs治療失眠癥的總有效率亦優(yōu)于單純使用BzRAs（Z=2.52，P=0.01）。為探究組內(nèi)異質(zhì)性來(lái)源，進(jìn)行逐一剔除，觀察組內(nèi)I2數(shù)值變化。剔除“翟小趁2019”［20］，組內(nèi)異質(zhì)性由I2=90%降低至I2=0%，提示組內(nèi)異質(zhì)性來(lái)源于“翟小趁2019”［20］。該文獻(xiàn)觀察組干預(yù)措施中除桂枝加龍骨牡蠣湯基礎(chǔ)方外，加用酸棗仁等鎮(zhèn)靜安神類(lèi)藥物且藥物劑量較大，經(jīng)分析可能是其異質(zhì)性的主要來(lái)源。剔除“翟小趁2019”［20］含高發(fā)表偏倚文章后，再次合并。總效應(yīng)量MD（95%CI）為-1.27（-1.86～-0.68）。95%CI提示觀察組治療前后PSQI評(píng)分降低更為明顯，表明桂枝加龍骨牡蠣湯+BzRAs治療失眠癥的總有效率亦優(yōu)于單純使用BzRAs。3）對(duì)“桂枝加龍骨牡蠣湯+其他中醫(yī)療法對(duì)比BzRAs”亞組進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)分析，結(jié)果顯示P=0.12，I2=48%，提示組內(nèi)呈同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，合并的總效應(yīng)量OR（95%CI）為-2.35（-2.89～-1.81），提示中醫(yī)療法疊加治療失眠癥的總有效率優(yōu)于BzRAs（Z=8.55，Plt;0.000 01）。4）鑒于“桂枝加龍骨牡蠣湯+其他中醫(yī)療法+BzRAs對(duì)比BzRAs”亞組僅涉及1篇文獻(xiàn)，難以對(duì)比，故不單獨(dú)進(jìn)行分析。見(jiàn)圖7～8。

原WORD內(nèi)容：請(qǐng)把所有圖中的符號(hào)、數(shù)字都認(rèn)真核對(duì)一遍，全文保持一致，那些正體？哪些斜體？大寫(xiě)？小寫(xiě)？好好看一下，因?yàn)槭菆D片，編輯修改不了，你要認(rèn)真核對(duì)。

2.4.4" 發(fā)表偏倚分析" “桂枝加龍骨牡蠣湯+其他中醫(yī)療法+BzRAs對(duì)比BzRAs”亞組僅1篇研究，無(wú)法對(duì)比分析其發(fā)表偏倚，故不對(duì)其單獨(dú)分析。觀察有效率亞組分析漏斗圖，無(wú)研究落在95%CI（虛線）以外，同亞組間分布基本對(duì)稱(chēng)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見(jiàn)圖9。PSQI評(píng)分亞組分析漏斗圖，可見(jiàn)“桂枝加龍骨牡蠣湯對(duì)比BzRAs”亞組組內(nèi)分布不對(duì)稱(chēng)，提示亞組研究存在發(fā)表偏倚可能性較大。其余兩亞組同組間分布基本對(duì)稱(chēng)，提示存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小。見(jiàn)圖10。

2.4.5" 敏感性分析" 在整體研究中對(duì)單篇文獻(xiàn)逐一剔除，觀察每篇研究對(duì)整體異質(zhì)性指標(biāo)（I2）、有效性、95%可信區(qū)間的影響程度。在涉及PSQI評(píng)分的13篇文獻(xiàn)，以及涉及臨床有效率的14篇文獻(xiàn)中逐一剔除，異質(zhì)性均無(wú)明顯變化，提示總體研究較穩(wěn)健可靠。

2.4.6" 不良反應(yīng)率" 4篇研究報(bào)道了桂枝加龍骨牡蠣湯治療失眠癥發(fā)生的不良反應(yīng)。其中“張偉杰（2016）”［14］“周山（2011）”［9］2篇僅提及使用桂枝龍骨牡蠣湯未見(jiàn)不良反應(yīng)，具體數(shù)據(jù)不詳，不予納入Meta分析。納入“李萌（2021）”［18］“朱冬霞（2021）”［11］2篇研究，共納入患者156例，觀察組78例，對(duì)照組78例。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示P=0.53，I2=0%，提示各研究間呈同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，合并的總效應(yīng)量OR（95%CI）為0.13（0.03～0.56），結(jié)果提示使用桂枝加龍骨牡蠣湯治療失眠癥，可減少不良反應(yīng)發(fā)生（Z=2.77，P=0.006），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)圖11。

3" 討論

目前西醫(yī)將失眠癥的發(fā)病機(jī)制歸納為過(guò)度覺(jué)醒假說(shuō)、個(gè)體高覺(jué)醒狀態(tài)、３P假說(shuō)等，治療上有認(rèn)知—行為心理療法、藥物治療、物理治療等，以藥物治療為主［2，25］。西藥療效佳，但長(zhǎng)期使用常導(dǎo)致一些不良反應(yīng)，如嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、頭痛等，以及產(chǎn)生藥物依賴(lài)，會(huì)造成失眠反彈，加劇患者的軀體反應(yīng)與心理抵觸［24-26］。中藥治療不良反應(yīng)較小，臨床中取得一定的療效，其治療失眠癥的作用機(jī)制也不斷展開(kāi)深入［27-30］。

桂枝加龍骨牡蠣湯原方出自《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治第六》。張仲景指出本方用于治療陰陽(yáng)兩虛之失精、夢(mèng)交之疾病。在現(xiàn)代臨床運(yùn)用中，楊枝青和徐立思［4］認(rèn)為，本方主要功效是補(bǔ)虛收澀與鎮(zhèn)驚安神，有文獻(xiàn)報(bào)道，靈活運(yùn)用桂枝加龍骨牡蠣湯，治療各類(lèi)陰陽(yáng)失調(diào)所致各種疾病，收到較好臨床效果［5，31］。此外，《黃帝內(nèi)經(jīng)》指出不寐的總病機(jī)可歸為營(yíng)衛(wèi)不和，陰陽(yáng)失交。因此，以本方治療不寐，屬中醫(yī)學(xué)“異病同治”。然而目前暫缺該方面Meta分析研究，本研究作為首篇觀察桂枝加龍骨牡蠣湯治療失眠癥療效的Meta分析研究，全面檢索文獻(xiàn)，進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和分析，以期為臨床使用提供參考。

Meta分析結(jié)果顯示，在臨床有效率方面，桂枝加龍骨牡蠣湯組的總有效率明顯高于BzRAs組；在PSQI總分評(píng)估方面，桂枝加龍骨牡蠣湯治療失眠后PSQI評(píng)分明顯降低，且降低幅度明顯高于BzRAs對(duì)照組。提示桂枝加龍骨牡蠣湯治療失眠癥有效。

Meta研究整體異質(zhì)性大，根據(jù)觀察組干預(yù)措施分組并進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，亞組組內(nèi)呈現(xiàn)同質(zhì)性，說(shuō)明整體異質(zhì)性源于桂枝龍骨牡蠣湯是否聯(lián)合以及如何聯(lián)合其他療法。本研究亞組分析結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥方面，桂枝加龍骨牡蠣湯聯(lián)合BzRAs較之單用BzRAs在降低PSQI評(píng)分方面，療效明顯；桂枝加龍骨牡蠣湯聯(lián)用其他中醫(yī)療法對(duì)比單用BzRAs，療效更為顯著。不聯(lián)合BzRAs或其他療法，單用桂枝加龍骨牡蠣湯的治療措施對(duì)比單用BzRAs的對(duì)照組，結(jié)果顯示桂枝加龍骨牡蠣湯亦有優(yōu)勢(shì)，然而由于納入文獻(xiàn)樣本量較小，研究質(zhì)量良莠不齊，因此桂枝加龍骨牡蠣湯對(duì)比BzRAs治療失眠癥的優(yōu)劣仍待進(jìn)一步開(kāi)展更多深入、高質(zhì)量研究。由上述亞組分析結(jié)果，本研究認(rèn)為在治療失眠癥的傳統(tǒng)療法上，加用桂枝加龍骨牡蠣湯，能顯著提高療效，為進(jìn)一步明確其突出作用，仍需展開(kāi)更多高質(zhì)量研究來(lái)支持。

發(fā)表偏倚及敏感性分析結(jié)果顯示，本研究所納入17篇文獻(xiàn)整體研究穩(wěn)健可靠，使用PSQI評(píng)分評(píng)價(jià)療效的亞組分析中，“桂枝加龍骨牡蠣湯對(duì)比BzRAs”亞組研究存在發(fā)表偏倚可能性較大。

安全性方面，涉及不良反應(yīng)觀察的4篇研究結(jié)果顯示，相較于單用BzRAs的對(duì)照組，使用桂枝加龍骨牡蠣湯治療失眠癥的不良反應(yīng)事件發(fā)生率明顯降低，安全性更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。

研究發(fā)現(xiàn)，納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，尚存在一定的局限性，歸結(jié)原因如下：1）隨機(jī)化方法不明確。2）納入標(biāo)準(zhǔn)中，研究對(duì)象的中西醫(yī)診斷引用不標(biāo)準(zhǔn)、不規(guī)范。3）納入文獻(xiàn)均對(duì)桂枝加龍骨牡蠣湯進(jìn)行辨證加減，難以排除藥量不一所致的影響。4）本次納入的文獻(xiàn)多為桂枝加龍骨牡蠣湯聯(lián)用其他中醫(yī)藥或西藥，其在失眠癥治療中的單獨(dú)作用仍有待多樣本量的研究驗(yàn)證。5）納入文獻(xiàn)中，較少研究涉及不良反應(yīng)觀察，樣本量小，其安全性仍待客觀、全面評(píng)估。

綜上所述，桂枝加龍骨牡蠣湯作為中醫(yī)學(xué)寶庫(kù)中的瑰寶，在中醫(yī)辨證基礎(chǔ)上，靈活運(yùn)用，治療失眠癥具有一定療效，但由于納入研究的方法學(xué)質(zhì)量低下及樣本容量較小，本研究結(jié)果謹(jǐn)慎運(yùn)用，需要高質(zhì)量、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

利益沖突聲明：無(wú)。

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