睡眠周期性肢體運動與缺血性腦血管病研究進展

作者簡介：田雪勤（1997.04—），女，碩士，研究方向：腦血管病、睡眠，E-mail：tianxueqin0409@163.com通信作者：王英歌（1976.05—），女，博士，副教授，研究方向：腦血管病、康復、睡眠等，E-mail：yinggewang279@hotmail.com

摘要" 缺血性腦血管病是我國臨床常見疾病，其發病率及死亡率持續上升，為我國社會及家庭帶來沉重負擔。睡眠周期性肢體運動（PLMS）是不自覺的、有節律的肢體運動，通常指睡眠時異常的下肢的規律運動。大量證據表明，頻繁發作的夜間周期性腿部運動與高血壓、冠心病和缺血性腦血管病等其他疾病密切相關。本文對PLMS病理學機制以及其與缺血性腦血管病的關系研究進展予以綜述。

關鍵詞" 睡眠周期性肢體運動；睡眠障礙；不寧腿綜合征；缺血性腦血管病；腦小血管病

Research Progress of Sleep Periodic Limb Movement and Ischemic Cerebrovascular DiseaseTIAN Xueqin1，2，ZHAO Gege1，JIANG Jing3，WANG Jiahao3，WANG Yingge2

（1 Graduate School of Dalian Medical University，Dalian 116044，China; 2 Affiliated Hospital of Yangzhou University，Yangzhou 225000，China; 3 Yangzhou university medical college，Yangzhou 225000，China）

Abstract" Ischemic cerebrovascular disease is a common clinical disease in China，and its incidence and mortality rate continue to rise，which brings a heavy burden to our society and families.Periodic limb movements in sleep（PLMS） are involuntary and rhythmic limb movements，which usually refer to the regular movements of abnormal lower limbs during sleep.A large amount of evidence shows that frequent nocturnal periodic leg movements are closely related to other diseases such as hypertension，coronary heart disease and ischemic cerebrovascular disease.In this paper，the pathological mechanism of PLMS and its relationship with ischemic cerebrovascular disease are reviewed.

Keywords" Periodic limb movement during sleep；Sleep disorder；Restless legs syndrome；Ischemic cerebrovascular disease；Cerebral small vessel disease

中圖分類號：R743；R338.63文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2024.01.069

缺血性腦血管病是我國臨床常見疾病，其發病率及死亡率持續上升，為我國社會及家庭帶來沉重負擔，做好腦血管病相關危險因素的篩查工作是防治腦梗死及其并發癥的關鍵［1-2］。先前的研究報道：急性腦血管疾病更易發生在夜間或醒來后不久（醒后卒中），對于腦血管病患者的睡眠問題逐漸受到越來越多的重視［3］。睡眠周期性肢體運動（Periodic Limb Movements in Sleep，PLMS）是卒中相關睡眠障礙的一種類型，多數研究認為它可增加腦梗死的發病風險，早期識別診斷PLMS可能有助于缺血性腦卒中患者預后［4］。PLMS是指睡眠期間發生的不自覺的、有節奏的肢體運動，一般多發生于下肢，涉及大拇指的背曲運動，腳踝、膝蓋等部位也會出現規律的痙攣屈曲。PLMS與不寧腿綜合征（Restless Legs Syndrome，RLS）存在遺傳聯系，二者常伴隨發生，服用多巴胺激動劑對于治療2種疾病均有效，說明2種疾病與中樞神經多巴胺能系統功能障礙有關［5-6］。隨著缺血性腦血管病發病率不斷升高以及其他睡眠問題的出現，越來越多的研究開始關注PLMS障礙與腦梗死的關系。有研究指出，PLMS可能是新的腦血管病發病的危險因素［7］。本文將對PLMS與缺血性腦血管病相關的發病機制和干預方案進行探討，以便早發現、早診斷、早管理，延緩疾病進展及不良預后。

1" PLMS的研究現狀

PLMS的特征是睡眠期間發生的不自覺的、有節奏的肢體運動，經常涉及大拇指的背曲運動，腳踝、膝蓋等部位也會出現規律的痙攣屈曲。脛骨前肌（Tibialis Anterior，TA）是PLMS發生最常涉及的肌肉（約75%），因此通常在多導睡眠監測中通常記錄脛骨前肌的運動［8］。PLMS的診斷依賴于夜間多導睡眠監測，在整晚的多導睡眠圖中觀察到NREM期的短暫、刻板、重復的下肢運動是診斷PLMS的“金標準”。然而，并不是所有夜間睡眠記錄中的腿部運動活動都被認為是PLMS。美國睡眠醫學學會（AASM）和國際不寧腿綜合征研究小組（IRLSSG）推薦的診斷標準包括：1）每次腿部運動持續時間大于0.5 s但小于5 s；2）靜態基線以上的肌電圖（EMG）激活振幅≥8 mV；3）在90 s的周期內至少進行四次肌肉運動［9-10］。值得注意的是，呼吸相關的腿部運動（Respiratory-related Leg movements，RRLM）應該從PLMS中排除。RRLM定義為在呼吸暫停、呼吸不足、呼吸費力相關的覺醒或睡眠呼吸障礙事件開始前0.5 s至結束后0.5 s內發生的任何腿部運動。

周期性肢體運動指數（Periodic Limb Movement Index，PLMI）是指睡眠時每小時肢體運動的平均次數。一般來說，成人的周期性肢體運動指數（PLMI）＞15次/h，兒童＞5次運動/h被認為具有臨床意義［11］。周期性肢體運動指數＞15次/h的患者較易出現其他夜間易醒、白天嗜睡、焦慮抑郁等癥狀并且排除其他器質性原因后，可診斷為周期性肢體運動障礙（PLMD），PLMD與軀體疾病的發生和預后有關［12］，但通常PLMD患者不能回憶自己睡眠過程中的動作，因此醫生很難及時發現并進行治療。

PLMS在普通成年人群中的患病率可能為4%至11%［13］，兒童中患病率約為1.2%［14］。年齡是PLMS發生的最大的危險因素［15］。大規模隊列研究表明，PLMI＞15/h的在基線平均年齡為54歲左右的患病率為30%［12-16］。PLMS發病率還具有種族差異性，在美國白人中的發病率為9%左右，而在黑人中為4%，目前尚缺乏亞裔人群的流行病學調查［17］。大多數不寧腿綜合征患者被發現伴有PLMS，約占80%～88%［18］。在高血壓3級的患者中，PLMS的發病率高達36.4%［19］。與健康人相比，有中風病史的人可能有更高的PLMS患病率，高達47.5%［20］。腦小血管疾病患者的一項橫斷面觀察研究顯示，51.7%的患者PLMI＞20次/h［21］。

雖然目前的研究對RLS和PLMS的確切病因知之甚少，多數認為PLMS該過程起源于腦干和脊髓的多巴胺能系統，多巴胺的缺乏是導致夜間肢體不自主運動增加的主要原因。BUCHER等［22］對RLS患者進行功能磁共振檢查證明RLS患者的睡眠周期性腿部運動時小腦、紅核和腦干會出現過度活動。不僅如此，多巴胺系統的激活是治療PLMS的最有效方法，故PLMS產生與多巴胺缺乏有關。此外，研究人員觀察到PLMS會出現在脊髓損傷患者中，他們認為PLMS的產生與脊髓的傳導通路信號轉導不暢有關［23］。

值得注意的是，其他的科學家提出染色體6p21.1上BTBD9內含子的常見變異可能是PLMS的風險因素［24］。此外，動物模型和體外實驗都表明鐵缺乏（Iron Deficiency，ID）與PLMS發病密切相關［25］，在回顧性分析治療PLMS的治療方法后，長期補充鐵也可有效降低PLMI［26］。

2" PLMS導致腦血管疾病的發生機制

PLMS會增加腦血管疾病的風險，且在卒中后持續擾亂睡眠結構、減少總睡眠時間而對預后產生負面影響［27］。在發生腿部運動之前，大腦特定區域的活動可以被激活。一項韓國的研究報告稱，在PLMS發生之前的三秒鐘，腦部會從中央區域延伸到前額葉和后枕葉區域出現一段異常的Delta波，同時伴有心率的增加，后引起患者的微覺醒（Microarousals）［28］。PLMS伴隨著血壓和心率的短暫升高，尤其是當PLMS伴有微覺醒時，這種效應更加明顯［29］。FERRI等［12］也發現PLMS持續時間和微覺醒總時間之間具有顯著正相關。

在另一項關于心率變異性（Heart Rate Variability，HRV）的研究中，在PLMS時，反應交感神經興奮性的低頻/高頻值的增加，且該值與PLMS間歇時間成反比，即PLMS頻率與交感神經興奮性成正相關［30］。在LISA等的研究中PLMS人群對比健康對照組及在PLMS爆發階段對比靜息期時低頻/高頻值均升高，這種變化在PLMS出現之前53 s且逐漸到達高峰，在PLMS停止50 s后恢復正常。這也提示了PLMS的發生可能會導致交感神經興奮性增加。綜上所述，頻繁的睡眠覺醒和微覺醒伴隨夜間異常的交感神經興奮相關的微血管收縮，重復的夜間心率和血壓波動可能是引發腦血管疾病發生的原因。

3" PLMS和缺血性腦梗死

PLMS可能通過影響缺血性腦梗死發病的危險因素，增加老年人群罹患中風的風險。HABA-RUBIO等［31］發現腦血管疾病相關因素，如肥胖、高血壓、糖尿病和睡眠呼吸暫停綜合征，在患有PLMD患者中更常見。PLMS可引發夜間反復的高血壓，且舒張壓升高更為明顯［32］。由于高血壓是老年人發生心腦血管疾病最重要的危險因素，故PLMS所致的血壓的波動，是引發缺血性腦卒中的重要原因。PLMS還可能與血管炎癥和氧化應激及動脈粥樣硬化有關。夜間血壓的反復波動和睡眠時的神經功能障礙也會引起血管收縮和內皮損傷，促進炎癥介質的釋放，加重血管動脈粥樣硬化的進程。發現PLMS的發展伴隨著脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）和C-反應蛋白（CRP）水平的顯著增加［33］，這二者都是動脈粥樣硬化的重要炎癥標志物。

很多直觀的研究反映了PLMS是缺血性腦梗死發展的危險或預測因素。一項基于美國退伍軍人的隨訪研究表明，不寧腿綜合征對中風的風險比為3.89（3.07～4.94），這提示不寧腿綜合征患者的中風患病率要高得多。對比正常人群，患有腦卒中的PLMI更高，并且與中風的不良預后相關。一項Meta分析提示PLMI越高，發生腦血管意外的風險則越高［34］。BENBIR等［35］認為PLMI＞15/h被認為是中風發生的一個預測因素，并與中風患者的病情惡化和不良預后相關。黃雋英等也對170例急性腦梗死人群進行前瞻性實驗，結果顯示：PLMS合并急性腦梗死患者比例較高，且易合并睡眠片段化，其中腔隙性腦梗死在合并PLMS患者中占比最高［36］。綜上所述，在缺血性腦梗死患者中合并PLMS的患者比例較大，PLMS不僅可以導致老年人群患腦卒中的風險增大，還可以繼發于急性中風導致的不自主運動增多。

大量研究報道了PLMS可繼發于某些部位的腦梗死。這可能是由于卒中累及基底節、腦干等部位可引起皮質脊髓束、腦橋核、皮質腦橋小腦纖維損傷，或卒中導致神經纖維束阻斷、脊髓去抑制而引起相應癥狀［37］。LEE等［38］在2005年第一次報告了基底節腦梗死后患者出現了PLMS，且在服用了左旋多巴后患者好轉。而SUK［39］等報道了一側肢體PLMS后放射冠區域的急性缺血性卒中，以及腿部無力完全恢復后持續的PLMS，故他們認為PLMS的發生可能與皮質脊髓束損傷引起的皮層或皮層下抑制的喪失有關。

基于以上研究，PLMS與缺血性腦卒中之間的復雜關系可能是相向的，而當前的橫斷面研究均不能較好地評估二者的因果關系，腦梗死后出現的PLMS相關的病理機制也需要進一步驗證，期待未來基于人群的大樣本前瞻性隊列研究以揭示二者之間的確切關系。

4" PLMS與腦小血管病

腦小血管病（Cerebral Small Vessel Disease，CSVD）是指各種病因影響腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所致的一系列臨床、影像和病理綜合征。它在老年人群中發病率極高，目前也成為引起缺血性腦梗死發病的重要原因［40］。在最近的研究中，研究者發現PLMS與腦小血管疾病有關。KANG等［21］發現31例腦小血管病患者PLMS指數升高，與腦白質疏松、腔隙性腦梗死以及擴大的血管腔隙總負荷增加相關。BOULOS等［41］對30名患者的研究表明，腦白質疏松的越嚴重的患者PLMS指數越高。OUYANG等［42］更進一步研究得出腦小血管疾病的成像總負荷與周期性肢體運動指數增加呈正相關。腦小血管病包含的腔隙性腦梗死與PLMS關系可能更密切［36］，這一現象可能是由于出現的夜間血壓升高導致顱內小血管病變風險升高。

目前涉及腦小血管病與睡眠相關的文獻仍尚少，且結論不一。腦小血管病與認知功能的聯系密切，故未來相關研究集中于PLMS是否可增加腦小血管人群的認知功能損害，相關的研究正在進行［43］。

5" 結論和未來方向

PLMS與腦血管疾病的關聯很難用單一機制來解釋。大量的臨床研究表明，PLMS與不同類型的神經系統疾病密切相關，并且與腦血管疾病的關系也值得重視。目前對PLMS的仍較少，相較于呼吸性睡眠障礙，這是一種被低估了的睡眠問題。因其不易被患者察覺可能導致錯過診斷及治療的機會。神經科醫師應該關注PLMS相關的神經系統疾病，我們應為相關患者進行潛在風險評估，對存在睡眠問題的患者進行個體化篩查，以提高診斷率和治療率，對存在PLMS的患者早日實施干預，有利于改善患者的長期預后。我們仍需要更多的前瞻性研究來證實PLMS與腦血管病的這種聯系，并闡明多巴胺能藥物對PLMS的長期和短期影響，以便我們對腦血管疾病的治療和預防有新的認識。

利益沖突聲明：無。

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