低分子肝素鈣與來曲唑聯合治療多囊卵巢綜合征的作用及對血清相關指標的影響

黃慧珊，謝明艷

1東山縣中醫院婦產科，漳州 363401；2霞浦縣松城社區衛生服務中心婦科門診，寧德 355100

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是臨床常見的內分泌紊亂性疾病，在臨床有著較高的發病率，且以育齡期女性多發，患者通常以月經不調、不孕等癥狀去醫院就診。目前考慮病因有很多種，有學者認為可能與患者卵泡發育不正常或者排卵障礙有關，提示可針對有生育需求的PCOS 患者使用誘導排卵的藥物進行治療[1]。目前臨床常使用的促排卵藥物多為來曲唑，主要通過影響雌激素的水平來阻斷對垂體及下丘腦的負反饋，進而起到促進卵泡發育的效果[2]。也有報道稱，單獨使用促排卵劑對部分PCOS患者效果良好，但仍有很多患者對促排卵妊娠效果欠佳，需要結合其他抗凝藥物來提高妊娠率，低分子肝素鈣可通過抗凝作用來抑制血栓形成，進而常被用作改善子宮內膜細胞增殖、分化等作用，以起到促進子宮內膜生長，改善其收容性的作用[3]。基于此，本研究將以低分子肝素鈣聯合來曲唑的方式，觀察應用于PCOS 患者的作用效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019 年3 月至2023 年6 月我院門診收治的75 例PCOS 患者為研究對象。納入標準：①符合多囊卵巢診斷標準，且年齡＞20 歲；②患者有正常的夫妻生活，且不進行避孕，不孕時間超過1 年；③對本研究知情并簽署同意書。排除標準：①合并患有輸卵管堵塞或子宮內膜移位癥等婦科疾病；②合并患有其他惡性腫瘤者；③因配偶生殖系統疾病而致不孕者；④近期接受過類似藥物治療者；⑤對本研究藥物過敏者。本研究符合醫學倫理原則。

1.2 方法 ①對照組患者于月經來潮第3 天開始口服來曲唑片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H19991001，規格：0.25 mg/片），連續服用5 d，1 次/d，停藥后，復查結果提示尿黃體生成素陽性、最大卵泡直徑＞1.8 cm 時，為患者進行肌內注射1×104U 絨毛膜促性腺激素，并囑咐患者當天及肌內注射后的第2 天與配偶進行同房，經過B 超確認排卵后，再給予患者黃體酮支持治療。②研究組在對照組的基礎上給予低分子肝素鈣治療，其中來曲唑的使用方式需要在對照組的基礎上增加服用劑量，5.0 mg/d，連續服用5 d，而低分子肝鈣素的主要使用方法為：在月經第10 天開始腹部皮下注射低分子肝鈣素（天津紅日藥業股份有限公司，國藥準字H2000705），每次注射4100U，連續注射3 d，兩組患者的治療時間均為3 個月經周期。

1.3 觀察指標 ①血清性激素水平：分別抽取兩組患者治療前后清晨空腹肘靜脈血10 ml，經4000 r/min離心10 min 后，保留其上層血清，并置于-20℃環境中無菌保存，待統一檢測，兩組患者的睪酮（T）、雌二醇（E2）、泌乳素（PRL）、黃體生成素(LH)及促卵泡生成素（FSH）均應用全自動電化學發光免疫分析儀（貝克曼，型號：DXI800）進行檢測，操作過程中嚴格按照試劑盒說明書進行。②排卵率和妊娠率：經過對兩組患者1 年的隨訪，記錄兩組患者的妊娠率和排卵率。

1.4 統計學方法 選擇SPSS 20.0 統計軟件對相關數據進行分析，計數資料采用例（%）表示，行χ2檢驗，計量資料采用表示，行t 檢驗，若P ＜0.05，則差異有統計學意義。

2 結果

對照組，年齡23～28 歲，平均年齡（25.50±3.67）歲，BMI 21.20～28.64 kg/m2，平均BMI（24.92±2.41）kg/m2，不孕時間1～6 年，平均不孕時間（3.50±1.40）年。研究組，年齡24～27 歲，平均年齡（25.50±3.72）歲，BMI 21.31～28.59 kg/m2，平均BMI（24.95±2.50）kg/m2，不孕時間1～5 年，平均不孕時間（3.00±1.64）年。兩組患者基礎資料組間差異無統計學意義（P ＞0.05）。

2.1 血清性激素指標 治療前，兩組血清性激素指標差異無統計學意義（P ＞0.05）；治療后，對照組E2指標低于研究組，其余指標（T、PRL、LH、FSH）均高于研究組（P 均＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后的血清性激素指標變化比較

2.2 排卵率和妊娠率 治療后，對照組排卵率54.05%低于研究組排卵率81.57%（χ2=6.527，P=0.010）；對照組妊娠率24.32%低于研究組68.64%（χ2=14.646，P ＜0.001）。

3 討論

PCOS 是育齡期女性常見的婦科疾病[4-5]。門診發現很多患者存在無排卵和雄激素過多的征象，對女性身心造成很大的傷害，原因在于，該疾病使患者的月經周期發生紊亂，還易伴隨月經過少、閉經、不規律子宮出血、痛經等不適，同時還出現毛發增多、痤瘡等癥狀，患者實驗室檢查發現雄激素偏高，多數PCOS 患者還存在卵巢多囊樣改變，該疾病每年發病率5%～10%，因其致病因素與遺傳、環境、生活方式及內分泌代謝紊亂等有關，在治療上也相對于其他婦科疾病更為困難，針對PCOS 患者的治療方案的有效性和可實施性一直是每位醫護人員都格外關注的話題[6-7]。

不同國家和組織對該疾病的診斷標準不同，而中國根據本土患者進行綜合調研后，于2018 年制定出符合我國疾病特征的PCOS 診斷指南，該指南在診斷標準中著重強調了卵巢的排卵功能障礙對該疾病的影響[8-9]。包含以下幾點：①月經異常：導致患者月經周期超過35 d、閉經（未妊娠但停經超過6 個月以上或按照已有的月經周期計算至少停止3 個周期）、不規則子宮出血。②高雄激素的臨床表現或化驗證據：女性出現毛發增多、痤瘡，或者抽血化驗性激素發現雄激素水平高于正常值的上線。③卵巢多囊樣改變：超聲檢查發現一側或雙側卵巢內直徑2～9 mm 的卵泡數≥12 個，和（或）卵巢體積≥10 ml。若在診斷疑似PCOS 患者時符合上述中①的指標，且同時存在②或③的指征時即可診斷為PCOS 患者。

根據我國2018 年PCOS 診治指南標準，對于有生育需求且已婚的女性患者，在對其PCOS 相關癥狀、代謝指標及BMI 進行有效控制后，可為其進行促排卵治療，常見的促卵泡藥物多為雌激素調節劑枸櫞酸氯米芬、芳香化酶抑制劑來曲唑及促性腺激素[10-11]。諸多研究發現，來曲唑作為第三代芳香化酶抑制劑在促排卵方面有著獨特的優勢，不僅能有效抑制卵泡、外周組織及大腦中的雄激素過度分泌，還可與下丘腦垂體軸形成正反饋回路，進而促使內源性促性腺激素釋放激素的有效釋放，促使FSH 的分泌，進而加速卵泡的發育，且進一步研究發現，該藥物在經過大劑量使用時對腎上腺皮質類固醇類物質分泌也同樣無抑制作用，而各項研究也表明來曲唑在服用后1 h 左右達到最高血藥濃度，其藥物在機體內的清除方式主要是通過代謝成無藥理作用的羥基代謝物后，再由腎臟代謝排出體外，并不會對患者的各系統及靶器官造成潛在的毒性，藥物安全成分較高，與其他促排卵藥物相比，更具有較高的藥理作用，其藥用價值也相對較高[12]。

高麗娜[13]提出，多囊卵巢患者使用低分子肝素鈣聯合來曲唑治療后，其性激素指標改善效果顯著。這可能是來曲唑聯合低分子肝鈣素共同影響的結果，且兩者結合后對PCOS 患者改善子宮內膜厚度、血流灌注及妊娠方面有很大的優勢，患者出現高LH 時，可促進卵泡膜不斷增生，合成大量的雄激素，進而影響著卵泡的生長發育，而低FSH、E2則會影響卵泡的成熟及正常排卵，最終導致出現不孕的癥狀發生，而這兩種藥物的有效結合后，能協同調節性激素水平，改善其卵巢功能，進而提高排卵率。通過對比本研究結果也得到相同結論，治療后，對照組E2指標低于研究組，其余指標（T、PRL、LH、FSH）均高于研究組。有研究證實，低分子肝鈣素可通過促進肝素與表皮生長因子結合來激活EGFR/P13K/AKT 的信號通路，進而改善患者的子宮內膜的收容性，從而使患者胚泡的植入率得到有效提升[14]。這也表明了兩者結合后對PCOS 患者其臨床治療效果更佳，更利于患者病情的恢復，且在比較兩組患者治療后的排卵率及成功妊娠率也可以得到印證。治療后，對照組排卵率54.05%低于研究組排卵率81.57%（χ2=6.527，P=0.010）；對照組妊娠率24.32%低于研究組68.64%（χ2=14.646，P ＜0.001）。這也進一步說明了兩者聯合使用后，機體性激素水平得到顯著改善，促進了子宮內膜基質細胞的分化，使子宮內膜厚度及卵泡發育成熟，也有效提高了患者的受孕率，且安全性良好。

綜上所述，來曲唑聯合低分子肝素鈣治療PCOS患者，有著顯著治療效果，不僅改善了患者的激素水平，還促進排卵，提升妊娠率，但對于PCOS 的治療，不僅要解決眼前的代謝問題，改善生殖功能，滿足患者的生育需求，對于其遠期的并發癥應盡早關注。建立長期的健康管理策略，對一些關系密切的指標進行跟蹤隨訪，做到早監測、早發現、早治療，做到疾病治療和并發癥預防相結合。