瑞舒伐他汀致甲狀腺功能減退癥患者橫紋肌溶解伴腎損傷1例

陳潤杰，劉婷，劉德情，陳波

1暨南大學附屬廣東省第二人民醫院，廣州 510317；2廣州市胸科醫院結核內科/廣州市結核病研究重點實驗室/呼吸疾病全國重點實驗室，廣州 510095

橫紋肌溶解綜合征（rhabdomyolysis，RM），是以肌肉組織溶解后導致肌肉細胞內的物質釋放入血，出現以肌痛、肌無力、肌紅蛋白尿、肌肉相關酶升高為主要特征的一組綜合征。多數研究定義橫紋肌溶解綜合征為肌酸激酶（CK）超過5 倍正常上限或絕對值＞1000 IU/L[1-2]。臨床常見病因有劇烈運動、外傷、藥物毒物、代謝性疾病等，其中因服用他汀類藥物起病很常見，且臨床部分患者服用他汀類藥物會比正常人服用更易誘發橫紋肌溶解。因此臨床用藥安全性非常重要?，F將我院1 例重度甲狀腺功能減退癥（重度甲減）患者服用他汀類藥物引起橫紋肌溶解綜合征進行報道，回顧分析該患者的診療經過及相關文獻復習，為臨床用藥及治療提供參考建議。

1 病例介紹

患者，男，47 歲。2021 年3 月無明顯誘因出現畏寒、乏力、肌痛，呈全身性肌痛，以四肢明顯，至廣州某三甲醫院就診，行甲狀腺彩超檢查提示左葉甲狀腺中下段片狀低回聲區，雙葉甲狀腺回聲稍增粗，甲狀腺功能檢查正常。未予以藥物治療。2021 年5 月畏寒、乏力、肌痛癥狀較前明顯加重，伴有行動遲緩，言語欠流利，收治于我院內分泌科住院治療，入院后查體：黏液性水腫面容，全身皮膚呈姜黃色，雙側甲狀腺觸及Ⅰ度腫大，質韌，無壓痛，雙下肢肌肉輕度壓痛。既往高血壓病史8 年余，規律服用氯沙坦鉀氫氯噻嗪片治療，血壓控制尚可。有高脂血癥病史8 年余，長期睡前服用瑞舒伐他汀鈣片治療。長期堅持每周約6 h網球運動。否認既往肝炎、結核、冠心病、糖尿病病史。

輔助檢查：

甲功八項（2021-05-12）：總三碘甲狀腺原氨酸（T3）：0.473 nmol/L ↓（1.3～3.1 nmol/L）；總甲狀腺素（T4）：10.64 nmol/L ↓（66～181 nmol/L）；游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）：1.11 pmol/L ↓（3.1～6.8 pmol/L）；游離甲狀腺素（FT4）：1.59 pmol/L ↓（11.5～22.7 pmol/L）；促甲狀腺素（TSH）：＞100 mIU/L ↑（0.27～4.2 mIU/L）；甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）：137.2 U/ml ↑（0～115 U/ml）；過氧化物酶抗體（TPOAb）：7.41 U/ml（0～34 U/ml）；促甲狀腺受體抗體（TRAb）：23.42 IU/L ↑（0～1.75 IU/L）。

心肌酶學檢查（2021-05-12）：肌酸激酶（CK）：4960 U/L ↑（26～218 U/L）；肌酸激酶同工酶（CK-MB）：94.7 U/L ↑（0～20 U/L）；乳酸脫氫酶（LDH）：335 U/L ↑（80～240 U/L）。

血生化檢查（2021-05-12）：肌酐（Cr）：143 μmol/L ↑（40～140 μmol/L）；丙氨酸氨基轉移酶（ALT）：63 U/L ↑（0～50 U/L）；天冬氨酸氨基轉移酶（AST）：90 U/L ↑（0～50 U/L）；γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）：69 U/L ↑（0～60 U/L）?？偰懝檀迹═C）：6.19 mmol/L ↑（3～6 mmol/L），甘油三酯（TG）：2.29 mmol/L ↑（0.4～1.8 mmol/L），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）：3.18 mmo/L ↑（2.0～3.1 mmo/L）。

尿常規（2021-05-12）：尿潛血：陰性。24 h 尿蛋白（2021-05-17）：483 mg/24 h ↑（0～150 mg/24 h）。

肌紅蛋白（2021-05-12）：280.8 ng/ml ↑（0～121 ng/ml）。

甲狀腺彩超（2021-05-12）：甲狀腺體積偏小，實質回聲減弱，請結合甲功及相關抗體；甲狀腺右側葉囊性結節伴膠質形成，TI-RADS Ⅰ類。

腹部彩超（2021-05-12）：輕度脂肪肝；膽、胰、脾、雙腎、前列腺未見明顯異常。

心臟彩超（2021-05-12）：心臟結構及功能未見明顯異常。

胸片（2021-05-12）：心肺膈未見明顯異常。

心電圖（十五導聯）（2021-05-12）：竇性心律，T 波改變。

入院診斷：橫紋肌溶解綜合征伴腎損傷；原發性甲狀腺功能減退癥；高脂血癥；肝功能不全。

診療經過：患者此次入院檢查發現重度甲減，既往長期服用瑞舒伐他汀鈣片，考慮病因為他汀類降脂藥誘發重度甲減患者出現橫紋肌溶解綜合征。治療經過：①立即停用瑞舒伐他汀鈣片。②囑患者臥床休息，避免四肢活動，多飲水。③藥物治療：予以優甲樂片（L-T4）100 μg/d 替代治療甲減；葡醛內酯、多烯磷脂酰膽堿膠囊護肝；積極補液水化；碳酸氫鈉片堿化尿液；復方α-酮酸片改善腎臟代謝；厄貝沙坦降壓治療。治療期間定期監測心肌酶學、肝腎功能、甲狀腺功能等生化指標變化。住院治療約兩周后，患者肌痛、乏力癥狀較前明顯緩解，CK、CK-MB 較入院時顯著下降，且出院后門診隨訪1 個月時復查CK、CK-MB、Cr、AST、ALT 均已恢復正常。見表1。

表1 治療期間監測生化檢驗結果對比資料

2 討論

橫紋肌溶解綜合征臨床癥狀常見為發熱、心悸、肌痛、乏力等全身癥狀。其易誘發多種并發癥，以急性腎衰竭（acute renal failure，ARF）最常見[3]，可能機制為肌紅蛋白在腎小管內的堆積，導致腎小管阻塞并對腎小管產生毒性，同時腎血管收縮會導致腎臟缺血[4]。此外，還可能會引起骨筋膜室綜合征和彌漫性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）[5-6]，嚴重時危害患者的生命。輔助檢查主要表現為CK 的升高及尿隱血陽性，肌肉活檢和MRI 檢查對于診斷和治療也會起到一定的幫助。本例患者主要表現為全身性肌痛，CK 最高達6304 U/L，伴有血肌酐升高，24 h 尿蛋白升高的腎臟損傷的表現，診斷為橫紋肌溶解綜合征伴有急性腎損傷。

甲減為內分泌科常見的疾病，是甲狀腺激素缺乏或作用不足所導致的一種病理性狀態。甲減患者會有輕度的CK 升高，其機制可能為：①甲狀腺功能減退會導致心肌細胞間有黏蛋白及酸性黏多糖沉積，引起心肌張力減退，心臟松弛，心肌假性肥大，心肌內毛細血管壁增厚，以及心肌纖維間質黏液性腫脹、變性壞死[7]。②自身免疫性甲狀腺炎是甲減的常見病因，在產生甲狀腺抗體的同時，可能也會產生針對肌肉細胞的抗體，損傷肌細胞，導致CK 升高。③甲狀腺激素與細胞代謝密切相關，當甲狀腺激素缺乏時，會導致線粒體功能和結構的異常，引起氧化磷酸化水平降低和糖酵解。同時，肌細胞間黏蛋白會增多，間質水腫，肌纖維腫脹變形、斷裂壞死，這兩個因素都會導致肌細胞壞死，出現CK 漏出增多[8]。既往有研究表明甲減患者CK 升高的程度可能與甲減的病程長短及嚴重程度相對應[9]。本例患者入院后診斷重度甲減，容易發生橫紋肌溶解。

他汀類藥物通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶（HMG-CoA 還原酶），降低血清低密度脂蛋白膽固醇。其作為降低血脂及心血管疾病一級、二級預防的推薦用藥，治療高脂血癥的療效是肯定的，不良反應較少[10]，在全球使用率高[11]，但也會出現嚴重的不良反應：橫紋肌溶解。研究表明，阿托伐他汀引起CK 升高的概率約為2.19%[12]。多種機制共同作用引起橫紋肌溶解，其中包括蛋白異丙基化受損、線粒體功能障礙、氧化應激、胰島素受體/Akt/mTORC 通路損傷和細胞凋亡等[13-15]，這些機制可能在橫紋肌溶解中共同發揮作用。本例患者有長期服用瑞舒伐他汀鈣片的病史，可能通過上述機制導致橫紋肌溶解。他汀類藥物引起橫紋肌溶解的危險較多，例如老年人、甲狀腺功能減退患者、腎功能不全患者、肝功能受損、濫用酒精、劇烈運動[16-19]、同時使用大環內酯類抗生素、唑類抗真菌藥物和抑制細胞色素P450 3A4 代謝的藥物（如環孢素、胺碘酮、紅霉素、酮康唑、維拉帕米等[20-21]）的患者等。

已經有研究證實他汀類藥物會升高甲減患者的CK 水平[22]。相關機制可能為：①甲減常合并血脂代謝異常，如果未糾正甲減這個病因，血脂可能會持續控制不佳，這類患者常需要較大劑量的降脂藥。而他汀類藥物引起橫紋肌溶解呈劑量相關性，因此會增加發生橫紋肌溶解的風險。②甲減患者會出現腎小管黏液性水腫，導致CK 清除率及藥物代謝清除率的下降，引起他汀類藥物在體內的蓄積，呈劑量相關性的增加出現橫紋肌溶解的風險[23]。③他汀類藥物會通過影響線粒體內膜電子傳遞鏈的輔酶Q10 和血紅素α導致線粒體損傷[24]，而甲減患者的基礎代謝率較低，也會影響線粒體的結構與功能，兩者疊加可能會增加線粒體損傷的風險，從而增加發生橫紋肌溶解的風險。

結合患者病情及上述分析，本例患者有3 個發生橫紋肌溶解綜合征的危險因素：①患者入院后發現TSH 顯著升高，FT3、FT4、TT3、TT4 明顯降低，TgAb、TRAb 明顯升高，考慮重度原發性甲減；②患者有高脂血癥病史，長期服用瑞舒伐他汀鈣片進行治療，此次入院查膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇仍偏高，提示高脂血癥控制不佳，不排除嚴重甲減引起的高脂血癥；③患者長期保持每周約6 h 的網球運動，肌肉運動量較大。

此外，患者入院后查血肌酐偏高，治療后肌酐恢復至正常，考慮為橫紋肌溶解引起的急性腎損傷，有研究指出橫紋肌溶解綜合征的老年患者更容易出現急性腎損傷[25]。患者入院后查轉氨酶輕度升高，考慮由他汀類藥物引起肝功能不全，予以立即停用瑞舒伐他汀鈣片，護肝治療后，復查肝酶恢復正常，同時患者有輕度脂肪肝，也可出現肝功能不全，需注意鑒別?；颊呒坠μ崾炯谞钕僮陨砜贵w明顯升高，可能同時產生了針對橫紋肌的抗體，引起橫紋肌溶解，但入院查抗ENA 抗體12 項未見明顯異常，且經過上述治療后，CK 等指標恢復正常，暫排除免疫性肌病。本例患者入院后予以囑臥床休息；減少活動；及時停用他汀類藥物；積極補充外源性甲狀腺激素，盡快糾正甲功異常；補液水化；堿化尿液等綜合治療，上述治療原則對于他汀類藥物引起甲減患者橫紋肌溶解并發急性腎損傷的臨床治愈具有重要意義。

綜上所述，我國高脂血癥患病人群眾多，由此引起的腦梗死、冠心病、動脈斑塊等并發癥也日漸增多。而他汀類藥物作為此類疾病的一線推薦用藥，在臨床中應用廣泛，但是在使用該類藥物前，應該注意篩查患者甲功，避免因為未發現的甲減而增加橫紋肌溶解發病風險，同時應囑患者服藥期間避免劇烈運動，定期復查肌酶及肝腎功能，一經發現異常，應考慮他汀類藥物所致，及時停藥，并及時予以相應的治療措施，減少并發癥的發生。