眼底新生血管生物靶向抑制劑的相關研究進展

李雪晨

天津醫科大學眼科醫院、眼視光學院、眼科研究所；國家眼耳鼻喉疾病臨床醫學研究中心天津市分中心；天津市視網膜功能與疾病重點實驗室，天津 300384

隨著年齡增長、近視加劇和代謝性疾病的發展，老年黃斑變性、病理性近視、糖尿病性視網膜病變等眼底疾病的發生率驟升，導致眼底新生血管，對正常眼底組織，如脈絡膜血管、視網膜視錐和視桿細胞層等造成損傷，造成視力下降，嚴重時可致盲[1]。傳統物理激光治療根治效果不佳，且存在副作用，影響視力恢復。為此，臨床對該疾病進行更為深入的探討，逐漸發現生物靶向抑制劑在疾病治療中的作用。

1 眼底新生血管概況

眼底新生血管是導致眼部疾病的重要原因，糖尿病性視網膜病變、視網膜靜脈阻塞等眼部疾病均可通過血管內皮功能的損傷，導致視網膜缺血缺氧，引發眼底白細胞介素-6、腫瘤壞死因子的炎癥風暴，誘發病理性新生血管[2]。患者本身無癥狀，僅可通過散瞳眼底檢查或眼底熒光造影方可觀察到新生血管。不同于正常眼底血管，新生血管有破裂出血風險，可引起視物模糊，導致視力下降甚至失明，對患者視力造成難以挽回的損傷[3]。眼底新生血管為病理性新生血管，物理激光療法為疾病的主要治療方案，具有相關性好、方向性強和無痛性等特征，可發揮不同波長與功率的激光，通過光、熱、電效應在組織上發揮作用，對病變組織進行照射、切割與燒灼等處理，可用于腫瘤和血管性疾病的治療。但激光治療本身存在一定的破壞性，可損傷鄰近視網膜組織中的視桿細胞，導致周邊視野缺損或者暗適應能力降低；此外，激光光凝對滲漏點的封閉作用大約需要激光后1～2 周，已經形成的病理性新生血管隨時都有發生玻璃體腔出血和機化的風險，因此，也限制其應用。

2 靶向抑制劑

現階段生物分子學、細胞生物學迅速發展，靶向抑制劑逐漸被應用至眾多疾病的治療中，它可發揮免疫抑制或通路抑制的作用，能夠根據病變組織和正常組織的分子生物學特征進行針對性治療。而生物靶向抑制劑的特異性強，既可減少對正常組織的損傷，也可發揮根治作用。此類藥物最早被用在腫瘤病變的治療中，可通過與腫瘤發生發展的特定分子靶點結合發揮抗腫瘤作用。區別于常規化療藥物，其作用機制主要是識別腫瘤基因決定的特征性位點，與之結合，抑制腫瘤細胞生長和信號傳導通路下游信號的激活，進而發揮抗腫瘤作用。研究發現，血管內皮生長因子與眼底新生血管密切相關，包括多個家族成員，可激活銜接蛋白，刺激下游信號級聯，誘導相關基因轉錄[4]。血管新生有生理性與病理性之分，前者多出現在胚胎發育、組織修復和創傷愈合等過程中，或是生理條件下的生長發育過程中，幾乎不出現在成熟組織中；后者主要在病理狀態下形成，可誘發或加重疾病。血管內皮生長因子異常表達與腫瘤、炎癥病變、視網膜病變等病理性血管新生有關，在內皮細胞增長、侵襲和遷移中發揮著重要作用。研究發現，它是視網膜血管生成疾病的重要致病因子和治療靶點，阻斷其受體，可對相關因子表達產生抑制作用，減少內皮屏障破壞和血管新生。血管生成素-2 與血管形成密切相關，與腫瘤血管形成密切相關，也是眼底疾病的治療靶點之一，機體處于缺氧或炎癥狀態時，血管生成素-2異常表達，結合其受體，破壞內皮細胞與周圍細胞的連接，降低其穩定性，導致內皮活化，降低血管穩定性，與血管內皮生長因子發揮協同作用，誘導血管新生[5]。貝伐珠單抗為單克隆抗體，對血管內皮生長因子有抑制作用，起初被應用于轉移性癌癥的治療，該藥物可與血管內皮生長因子A 結合，抑制后者與其受體的結合，繼而抑制血管內皮生長因子對血管滲透性、增生、內皮細胞遷移的影響，在此基礎上發揮抗腫瘤作用。隨著臨床對該藥物的深入研究，逐漸發現其在眼底新生血管中的治療作用，可作用于新生血管，抑制其生長繁殖。徐春亭[6]在嚴重增殖性視網膜病變患者手術治療中輔助使用貝伐珠單抗，與未使用該藥物的患者比較，最佳矯正視力對比無差異，并發癥發生率更低，提示貝伐珠單抗可用于眼底新生血管疾病的治療，為用藥安全提供保障。這也為生物靶向抑制劑治療眼底新生血管提供了新思路。

3 生物靶向抑制劑

目前，臨床應用于眼底新生血管的生物靶向抑制劑主要包括大分子單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑，不同藥物通過各自作用機制抑制新生血管生成。

3.1 雷珠單抗 雷珠單抗為大分子單克隆抗體，相對分子質量為48 kD，由兩個部分組成，一是非結合性人源化的片段，二是鼠高親和力的抗原部分。早在2006 年已于美國上市，可抗血管內皮生長因子，對其亞型有抑制作用。它是首個專門治療眼底新生血管的藥物，可用于各種原因所致黃斑水腫、脈絡膜新生血管膜形成、視網膜新生血管、視網膜靜脈阻塞和新生血管性青光眼等眼部疾病的治療。相對于激光治療，雷珠單抗治療黃斑性水腫優勢明顯，為首選一線治療方案。它能夠結合不同形式血管內皮生長因子A，競爭性與相關受體結合，阻礙血管內皮細胞增殖，使得血管通透性下降，對血管新生有抑制作用。經玻璃體注射給藥后，藥物半衰期為2.8 d，最大血藥濃度可達162 ng/ml，眼內濃度明顯高于血清濃度，有效治療濃度持續時間長達1 個月。黃盛梅等[7]于增殖性糖尿病視網膜病變繼發新生血管性青光眼患者玻璃體切割手術前使用雷珠單抗，與術前未用藥的患者比較，手術時間更短，新生血管出血次數、電凝止血次數更少，醫源性裂孔發生率、眼壓、最佳矯正視力、黃斑中心凹視網膜厚度、基質細胞衍生因子-1、胰島素樣生長因子-1 和并發癥發生率更低，驗證了該藥物在降低手術風險、調節眼壓和提高視力水平等方面的作用。新吉夫等[8]予以40 例早產兒視網膜病變患兒雷珠單抗玻璃體內注射方案，與激光治療組比較，病變控制率更高，病變進展率和復發率更低；閃光視網膜電圖檢查結果顯示：經雷珠單抗治療后，患兒視桿細胞系統和視錐細胞反應b 波潛伏期縮短，視桿細胞系統反應振幅、最大混合反應a、b 波振幅和震蕩電位上升，表明雷珠單抗既可有效治療視網膜病變，也可促進患兒神經視網膜功能的正常發育。余萍等[9]在研究中發現，予以新生血管青光眼患者雷珠單抗，虹膜新生血管消除率為95.65%，明顯高于對照組的80.68%，虹膜新生血管消退時間、靜脈循環時間更短，眼壓、血液流變學、炎癥因子水平更低，視野缺損值更小，視網膜神經纖維層更厚，表明該藥物可改善血液流變學和炎癥狀態，有效治療疾病。需要注意的是，玻璃體腔注射雷珠單抗治療眼底新生血管疾病時，應以每次0.5 mg 為推薦劑量，每月1 次，無須根據患者腎功能調整劑量；該藥物注射用藥后，主要在眼部發揮作用，不良反應主要有眼內感染、眼壓下降、視網膜撕裂等，應加強用藥監測，及時發現異常情況，出現嚴重視網膜黃斑部裂孔、孔源性視網膜網脫患者，應停止治療；該藥物僅可單眼用藥，不可與其他抗血管內皮生長因子藥物合用，以免誘發全身性不良反應；部分患者用藥后，可有暫時性視覺障礙，不可進行駕駛活動；為保障藥效，應將其避光保存在2～8℃的低溫環境中。

3.2 阿柏西普 阿柏西普為新型的抗血管內皮生長因子注射藥物，屬于融合蛋白，由人血管內皮生長因子受體1 和2 胞外結合域和人免疫球蛋白Fc 片段重組形成；它能夠結合血管內皮生長因子，降低血管通透性，對血管新生有抑制作用。早在2014 年，該藥物已被多個國家批準應用于濕性年齡相關性黃斑變性、視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫和糖尿病性黃斑水腫的治療。其為二聚體糖蛋白，相對分子質量為97 kD。血管內皮生長因子A 和胎盤生長因子均與血管異常生長相關，可刺激內皮細胞分裂與趨化，增加血管通透性。血管內皮生長因子主要在受體1 和2 酪氨酸激酶受體上發揮作用，血管內皮生長因子A 激活受體，導致血管通透性增加和血管新生。阿柏西普可緊密結合不同形式血管內皮生長因子A 和胎盤生長因子，可抑制內源性配體與其受體的結合與活化，使得血管通透性下降，抑制血管新生。李維納等[10]對阿柏西普對小鼠角膜堿燒傷后新生血管的抑制作用進行探討，結果顯示：與生理鹽水組比較，阿柏西普組眼底新生血管面積更小，角膜組織血管內皮生長因子A、血管內皮生長因子B 蛋白的表達量和炎癥因子表達量更低，炎癥細胞數量、新生血管管腔更少，表明阿柏西普可抑制血管內皮生長因子和炎癥因子表達，緩解炎癥狀態，進而抑制血管新生。王永梅[11]在新生血管性青光眼患者的復合式小梁網切除術及視網膜激光光凝術中，采用聯合玻璃體腔注射阿柏西普方案，手術成功率更高，術后眼壓和并發癥發生率更低，表明該藥物可有效治療疾病，也可為患者安全提供保障。韓麗英[12]在廣泛視網膜光凝的基礎上予以視網膜中央靜脈阻塞繼發青光眼的患者阿柏西普，患者治療后視力更優，眼壓更低，黃斑中心區厚度更薄，提示該藥物可通過促進新生血管消退達到有效治療疾病的目的。阿柏西普為處方藥，需遵照醫囑用藥，明確其用法、用量和使用時間等；用藥途徑以玻璃體內注射為主，治療新生血管性年齡相關性黃斑變性時，推薦劑量為每次2 mg，每4 周1 次，12 周后調整為每8 周1 次；治療視網膜中央靜脈阻塞所致黃斑水腫時，推薦劑量為每次2 mg，每4 周1 次。眼部或眼周感染、眼內炎癥、對藥物成分過敏者、胃穿孔者、嚴重高血壓患者禁用此藥，妊娠期或哺乳期女性用藥時應考慮其利弊，謹慎用藥。玻璃體內注射用藥后，患者可有眼內炎癥、視網膜剝離等不良反應，應及時告知，對癥處理；部分患者用藥后可有急性眼壓上升，應注意監測眼壓和視盤血流灌注，及時處理異常情況。

3.3 康柏西普 該藥物為新型抗血管內皮生長因子藥物，與阿柏西普類似，同樣屬于融合蛋白，也是我國首個獲得世界衛生組織國際通用名且擁有自主知識產權的生物Ⅰ類新藥，為成都康弘藥業研發而來。它是中國倉鼠卵巢細胞表達系統生產的重組融合蛋白，分子量為142 kD，以血管內皮生長因子A、血管內皮生長因子B 和胎盤生長因子為作用靶點，對相關因子表達因子予以抑制，可降低新生血管生長、出血和滲漏的發生率，對黃斑功能有保護作用，可治療濕性年齡相關性黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫、病理性近視脈絡膜新生血管性疾病。勾健媛等[13]予以糖尿病視網膜病變合并Ⅰ、Ⅱ期新生血管性青光眼患者康柏西普，結果顯示該組患眼房角及虹膜新生血管消退、眼壓和最佳矯正視力明顯改善，提示康柏西普可有效治療眼底新生血管。王丹[14]將康柏西普玻璃體內注射運用至眼底視網膜靜脈阻塞所致的新生血管性青光眼患者手術治療中，總有效率達94.73%，明顯高于對照組，視力更高，眼壓和不良反應發生率更低，表明康柏西普可提高眼底新生血管治療效果，為患者手術安全提供保障。該藥物經玻璃體內注射這一途徑給藥，患者應注視遠離注射部位的方向，緩慢傾斜進針，拔針時，應用棉簽按壓，以免藥液反流。眼部或眼周感染、眼內炎癥、對藥物成分過敏者禁用此藥，以免引發過敏反應，加重炎癥反應。注射用藥后，可有注射部分出血、結膜充血和眼內壓增高等不良反應，但程度較輕，無需特殊處理。

3.4 小分子酪氨酸激酶抑制劑 表皮生長因子及其受體可導致細胞內酪氨酸激酶結構發生變化，導致細胞分裂。酪氨酸激酶抑制劑為催化三磷酸腺苷上γ-磷酸轉移至蛋白酪氨酸殘基上生成的激酶，對蛋白質酪氨酸殘基磷酸化有催化作用，可競爭性抑制三磷酸腺苷與酪氨酸激酶的結合，降低酪氨酸激酶活性，是細胞生長、增殖與分化的重要參與者[15]。小分子酪氨酸激酶抑制劑為革命性分子靶向藥物，可阻斷癌細胞生長分裂信號通路，也有抗血管生成作用，抑制癌細胞生長繁殖。一項動物實驗研究結果顯示，該藥物可抑制小鼠視網膜血管內皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子表達，進而抑制高氧誘導的視網膜新生血管新生[16]。

4 法瑞西單抗

血管內皮生長因子和血管緊張素Ⅱ的共同作用，破壞血管通透性，導致血管滲漏和炎癥反應，提高血管對血管內皮生長因子A 的敏感性，降低血管的不穩定性，加重眼底缺血，刺激血管新生，導致不可逆的病理性新生血管的生長。法瑞西單抗是首個應用于眼科疾病的雙特異性單克隆抗體，可同時與血管內皮生長因子和血管緊張素Ⅱ結合，抑制下游PI3K-Akt 信號通路，適用于濕性相關年齡性黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫和早產兒視網膜病變等致盲性疾病的治療[17]。Wykoff等[18]予以糖尿病性黃斑水腫患者法瑞西單抗，黃斑區視網膜厚度明顯下降，驗證了其應用價值。

5 小結

生物靶向抑制劑類型多樣，以大分子單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑為主，在眼底新生血管中應用廣泛，雙特異性單克隆抗體為新型治療藥物，臨床應用療效和安全性尚需進一步探討。