前列腺癌與腸道菌群相關性研究進展

任翼麟

鄭州大學第一附屬醫院，鄭州 450052

前列腺癌作為男性最常見的惡性腫瘤之一，其對患者的影響尤為顯著。前列腺癌不僅在生理上給患者帶來巨大負擔，如排尿障礙、盆腔疼痛以及可能的轉移性疼痛，而且在心理和社會層面上也對患者及其家庭造成深遠影響，患者可能經歷從診斷階段開始的心理壓力，如對未來的不確定性、治療選擇的困擾，以及與疾病相關的慢性癥狀對日常生活質量的持續影響[1]。前列腺癌的發展與多種因素相關，包括遺傳、生活方式以及潛在的環境因素，最近的研究揭示了一個新的可能影響因素：腸道微生物群[2]。近年來，腸道微生物群與各種人類疾病之間的關聯已成為研究的熱點，特別是，腸道菌群作為一個復雜的微生物生態系統，其與宿主的相互作用在調節宿主的生理功能、免疫反應乃至疾病發生過程中起著至關重要的作用。目前，雖然前列腺癌的確切病因尚未完全明了，但越來越多的證據顯示，腸道菌群可能通過影響宿主的內分泌代謝、免疫調節和炎癥反應等多個途徑與前列腺癌的發生發展密切相關[3]。例如，腸道菌群失衡可能導致系統性炎癥反應，進而影響前列腺微環境，促進癌變過程。此外，腸道微生物群的代謝產物也可能通過血液循環直接或間接影響前列腺組織，從而在分子水平上促進癌癥的發展。因此，深入了解腸道菌群與前列腺癌之間的關系不僅對于揭示前列腺癌的病理機制至關重要，還可能為開發新的預防和治療策略提供關鍵線索，這將有助于改善前列腺癌患者的臨床管理，降低疾病負擔，提高生活質量[4]。基于上述，本文通過對腸道菌群與前列腺癌之間復雜關系進行深入分析，以期望為開發新的預防和治療策略提供科學依據，從而進一步促進個體化醫療和精準治療在泌尿腫瘤領域的應用。

1 腸道菌群與前列腺癌發生發展的關系

理解前列腺癌發生與發展的機制是當前醫學研究的重點之一，而腸道微生物群的研究，為理解這一復雜疾病提供了新的視角。腸道菌群，作為人體內一個重要的微生態系統，通過其與宿主的密切相互作用，在維持生理功能和免疫平衡方面發揮著關鍵作用。近年來的一系列研究揭示了腸道菌群與前列腺癌之間的潛在聯系。例如，Golombos 等[5]的研究發現，在前列腺癌患者中，某些菌群如馬賽擬桿菌的相對豐度更高，而在健康對照組中，普拉梭菌和直腸真桿菌的豐度較高，這種菌群組成的差異反映了宿主微生物群與前列腺癌之間的復雜相互作用，這可能與腸道菌群通過其代謝產物影響宿主的免疫反應有關。例如，某些腸道菌群可以產生抗炎或促炎的化合物，這些化合物可能通過血液循環系統影響遠處的前列腺組織，進而影響腫瘤的生長和發展。另一方面，特定的腸道菌群還可能通過其他機制直接或間接影響前列腺癌的發展。例如，鼠李糖乳桿菌被發現能夠介導對前列腺癌細胞的細胞毒性作用，而地衣芽孢桿菌可以通過產生硒納米粒來抑制腫瘤的發生和發展。這表明腸道菌群可能通過多種機制與前列腺癌相互作用。此外，研究還表明前列腺組織本身可能含有豐富的微生物群，例如，Cavaretta 等[6]的研究在前列腺癌組織中發現了增加的金黃色葡萄球菌的豐富度。

2 影響腸道微生物調控前列腺癌發生發展的可能機制

2.1 高脂飲食 高脂飲食導致的腸道菌群組成改變不僅與肥胖密切相關，而且與代謝綜合征的多種危險因素相關聯，如糖尿病、高血壓和高脂血癥。研究發現，在存在長期高脂飲食的情況時，會導致腸道中的暫住菌、常駐菌的菌落豐度和種類發生改變，進而影響腸道通透性，增加腸道菌血癥的發生率[7]。

高脂飲食導致的腸道菌群失衡可能通過調節血清胰島素樣生長因子1（IGF1）的水平，間接影響前列腺癌細胞的增殖與凋亡，IGF1 是一種關鍵的腫瘤生物學調節因子，其在細胞增殖、分化和抗凋亡過程中起著重要作用。腸道菌群通過其代謝產物，尤其是短鏈脂肪酸（SCFAs），能夠調節宿主的IGF1 產生。SCFAs 是通過腸道菌群發酵膳食纖維產生的一類重要的代謝物，其在調節局部的信號通路，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）通路上發揮作用，從而對前列腺癌的發展產生影響。此外，SCFAs 還能夠通過表觀遺傳學調控，如組蛋白去乙酰化，進一步影響前列腺癌細胞的行為。這種多層次的相互作用突出了腸道菌群與前列腺癌之間復雜的相互關系，同時也揭示了潛在的治療靶點，如通過調節腸道菌群組成或其代謝產物來干預IGF1 的信號通路，可能為前列腺癌的治療提供新的策略。

此外，腸道菌群的這些改變不僅受飲食影響，還受到宿主的基因和營養環境的影響，有研究表明，即使在相同基因型和營養供給環境下，不同的腸道菌群組成也能顯著影響代謝表型。這些發現表明，高脂飲食和腸道菌群之間的相互作用可能是影響前列腺癌發展的重要因素。

2.2 腸道菌群對睪酮代謝的調節與前列腺癌聯系 前列腺癌的發展與雄激素水平，特別是睪酮密切相關，睪酮不僅是前列腺癌細胞生長的關鍵激素，也是評估前列腺癌治療效果的重要指標。近年來的研究表明，腸道菌群的組成和活動可能對睪酮代謝產生顯著影響，腸道中特定的微生物群，如某些厚壁菌門細菌，與睪酮水平之間存在復雜的相互作用，這些微生物可能通過多種機制影響睪酮的代謝和循環[9]。腸道微生物能夠參與激素的代謝循環，尤其是性激素的循環，如雌激素和雄激素，其可以通過調節這些激素的腸肝循環來影響宿主體內的激素水平，例如，某些腸道細菌能夠分解和改變激素的結構，影響激素的生物可用性和活性，這種影響可能直接或間接地調節睪酮水平，從而影響前列腺癌細胞的生長和治療響應[10]。

此外，腸道微生物群的某些變化可能導致炎癥反應或影響免疫系統，這也可能間接影響睪酮的代謝和功能，例如，慢性炎癥狀態可能會影響激素的產生和代謝，進而影響前列腺癌的進展。

2.3 腸道菌群與前列腺癌激素抵抗 腸道菌群與前列腺癌激素抵抗之間的聯系是一個重要且復雜的領域。雄激素剝奪治療（ADT）是轉移性前列腺癌的主要標準治療方式，通過降低血清睪酮至閹割水平和降低前列腺特異性抗原（PSA）值來抑制腫瘤進展，然而，ADT 治療后，患者往往在一定時間內發展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）[11]。有研究表明，接受ADT治療的患者腸道菌群組成在治療前后會發生明顯變化，具體來說，某些研究發現在CRPC 中某些特定的腸道細菌表達增加，如瘤胃球菌，并且這些細菌與谷氨酸呈正相關，谷氨酸在多種代謝途徑中發揮作用，包括三羧酸循環和脂肪生成，而這些代謝途徑與前列腺癌的發生和去勢抵抗性進展相關。這表明腸道微生物群的改變可能影響激素治療的結果[12]。

進一步的研究揭示，某些腸道菌群可能作為一種雄激素的替代來源，進而影響前列腺癌的內分泌抗性。在對抗傳統雄激素療法的前列腺癌患者（CRPC）中，其腸道內部分微生物群體被發現能將雄激素的前體物質轉化為其活性形態。這一發現意味著，腸道菌群在甾體激素的合成路徑中扮演了關鍵角色，可能在體內外雄激素的代謝過程中起到促進作用。這種微生物活動可能幫助維持依賴雄激素的前列腺腫瘤的生長，并有可能加劇前列腺癌的惡化。此外，通過將CRPC 患者的糞便中的菌群轉移到小鼠體內的實驗表明，這種轉移不僅增加了小鼠腸道中某些特定細菌的數量，而且可能激活了特定的代謝途徑[13]。這一過程似乎加速了前列腺癌的發展，為我們提供了關于腸道菌群與前列腺癌之間復雜相互作用的新視角。

2.4 腸道菌群與前列腺出現表觀遺傳改變的關系 在前列腺癌的發病機制中，表觀遺傳學特別是DNA 甲基化和組蛋白修飾扮演著關鍵角色，涉及的基因如GSTP1、MGMT、DAPK1 等在前列腺癌組織中呈現不同于非腫瘤組織的甲基化模式。腸道微生物群通過其代謝活動產生的短鏈脂肪酸（SCFAs）已被證實能夠干預宿主的表觀遺傳調控，例如抑制組蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，參與LINE-1 DNA 的甲基化過程，從而可能間接影響前列腺癌的表觀遺傳狀態[14]。此外，腸道微生物群也可能通過調節慢性炎癥過程，特別是通過影響炎性細胞因子如IL-6 和IL-8 的產生，進而影響前列腺組織的表觀遺傳狀態。盡管目前對腸道微生物群與前列腺癌間的表觀遺傳學相互作用的具體機制尚不完全清楚，但已有研究提示，腸道微生物群的變化可能通過影響DNA 甲基化和免疫系統的組蛋白修飾等途徑，對宿主的表觀遺傳修飾產生影響。這些發現為腸道菌群在前列腺癌發生和發展中的作用提供了新的理解，提示了腸道菌群在前列腺癌病理學中可能的重要作用[15]。但盡管如此，當前研究對于腸道菌群與前列腺癌之間的精確聯系和作用機制的認識仍然有限，未來的研究應進一步深入探索腸道菌群如何具體地通過表觀遺傳學途徑影響前列腺癌的發生、發展和治療反應。

3 腸道菌群在前列腺癌診斷中的價值

PCa 在早期階段常與良性前列腺增生（BPH）的癥狀相似或無明顯臨床表現，使得其早期診斷具有挑戰性。目前，直腸指診（DRE）和前列腺特異性抗原（PSA）檢測是常用的前列腺癌篩查方法。然而，DRE 在靈敏度和特異性上的限制，以及PSA 水平在其他疾病中也可能升高的問題，導致這兩種方法在診斷上存在一定的局限性[16]。超聲引導下的經直腸前列腺活檢雖然被視為診斷前列腺癌的金標準，但其是一種侵入性方法。

近年來，腸道菌群在前列腺癌診斷中的研究取得了一定的進展。Matsushita 等人[17]的研究通過16SrRNA 基因測序分析了腸道菌群，發現在高危前列腺癌患者中，某些細菌如文肯菌科、另枝菌屬和毛螺菌屬的相對豐度顯著增加，這些菌群變化可能與前列腺癌的發生發展有關。例如，一些研究表明，這些細菌的代謝產物可能影響宿主的免疫反應和炎癥途徑，進而與前列腺癌的發生有關聯。此外，研究中還利用受試者工作特征曲線篩選出的18 個細菌屬的豐度計算出的指數檢測方法，在前列腺癌高危患者的識別上顯示出比PSA 檢測更高的準確性。這表明腸道菌群的組成可能成為一種比傳統PSA 檢測更為準確的前列腺癌高危預測指標。進一步的研究可能揭示腸道菌群如何通過影響宿主的代謝途徑、免疫反應和激素平衡等方面，與前列腺癌的發展相互作用。

4 腸道菌群在前列腺癌防治、治療中的價值

在前列腺癌的治療和預防中，腸道真菌群落扮演著關鍵角色，其作用機制涉及多個層面。特定腸道微生物如鼠李糖乳桿菌和地衣芽孢桿菌已被研究證實能夠對前列腺癌細胞產生直接的影響，例如通過細胞毒性作用消滅腫瘤細胞或抑制腫瘤的發展[18]。

另外，腸道真菌群還通過其對藥物代謝的影響參與前列腺癌的治療。某些研究發現，腸道微生物通過代謝單碳甲基供體如膽堿和甜菜堿，產生與前列腺癌風險相關的代謝產物，這種代謝活動可能影響腫瘤的發展和患者對治療的響應。具體而言，腸道真菌群通過其對藥物代謝途徑的影響，可以顯著改變藥物的療效和毒性，如代謝某些藥物成為活性代謝物，或者通過改變藥物的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）特性來影響其生物利用度和療效[19]。此外，糞菌移植作為一種潛在的治療方法，通過將健康供體的糞便懸液移植到患者胃腸道內，可以重建健康的腸道菌群，從而提高抗癌藥物的活性和療效，同時減少治療的不良反應；并且腸道真菌群也能通過調節宿主的免疫反應，直接或間接影響前列腺癌的治療效果。研究發現，特定的腸道菌群，如脆弱擬桿菌，通過增強T 細胞應答，可以增加免疫檢查點抑制劑（如CTLA-4 抗體）的療效[20]。此外，腸道菌群通過產生的代謝產物，如短鏈脂肪酸，可以調節免疫細胞的功能，影響腫瘤微環境，從而改變前列腺癌的治療反應。

在前列腺癌的預防方面，腸道真菌群也發揮著重要作用，例如，十字花科蔬菜的攝入與前列腺癌發病率呈負相關，其中的活性成分如I3C 能夠顯著抑制前列腺癌生長，并改變腸道微生物組的結構；此外，多酚類化合物的腸道微生物代謝產物如尿石蛋白A 和M4 等也有助于預防前列腺癌。可見富含特定活性成分的飲食通過改變腸道微生物群的組成和活性，可能降低前列腺癌的風險。

綜上所述，本篇文章深入分析了腸道微生態在前列腺癌演變中的關鍵角色，突顯了其在調控腫瘤進程中的多樣化機制。眾多研究表明，腸道菌群在腫瘤的發展、防治等方面扮演著重要角色，同時對化學治療和免疫療法的成效產生顯著影響，從而對患者的治療預后造成重要影響。基于這些發現，未來的抗腫瘤治療策略可能將腸道微生物及其代謝產物與現有治療方法相結合，為前列腺癌乃至其他多種腫瘤的治療和預防開辟新途徑。這一趨勢凸顯了腸道菌群在腫瘤學研究和臨床治療中的重要性和巨大潛力。