藤杖通絡顆粒對血瘀型腦小血管病患者紅細胞相關指標、血壓變異度及中醫證候的影響*

卞躍峰,單莉莉,喬天慈,郭岑,陳春香,劉明媛,韓燕

1.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院,上海 200437; 2.上海中醫藥大學岳陽臨床醫學院,上海 201203

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指由于各種不同的病因導致腦內小動脈和小靜脈病變而產生影像學、臨床癥狀以及病理改變的一組綜合征[1]。2021年發布的《中國腦小血管病診治專家共識》提出,CSVD在中老年人群中的發病率更高,且會隨著年齡的增長而增加患病風險[2]。目前,CSVD的治療方式主要是沿用缺血性腦卒中指南推薦用藥,無針對CSVD自身的個體化治療,臨床療效不理想。CSVD患者以血瘀證為主,采用標準化工藝制備的藤杖通絡顆粒以活血化瘀兼以清熱解毒治療該類患者在臨床上取得了較好的療效。既往研究表明,血壓變異度會促進患者腦白質高信號、腦微出血以及腔隙性梗死灶的出現,導致CSVD病情加重[3]。本研究采用藤杖通絡顆粒治療血瘀型CSVD患者,觀察藥物對患者紅細胞相關指標、24小時動態血壓及中醫證候評分的影響,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究共納入2021年6月至2021年12月在上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院就診的60例CSVD患者,采用隨機數字表將患者平均分為對照組及治療組。兩組患者一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 例(%)]

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準頭顱磁共振影像學檢查結果符合2013年STRIVE標準中CSVD的定義,即符合新發近皮層下小梗死、血管源性腔隙灶、腦白質高信號、腦萎縮、擴大的血管周圍間隙、微出血中的任何一種即可診斷為CSVD[4]。

1.2.2 中醫診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中血瘀證辨證標準[5]。

1.3 病例納入標準符合上述CSVD西醫診斷標準及中醫血瘀證辨證標準者;年齡18～80歲;就診時改良Rankin量表評分0～2分;簽署知情同意書[4-5]。

1.4 病例排除標準符合有癥狀的腔隙綜合征的診斷,且在發病6個月內(避免急性期帶來的影響);腦微出血個數≥5個;顱內、外血管檢查證實血管狹窄程度≥50%;顱內存在占位性病變;同時患有其他嚴重疾病;1個月內或目前正在接受其他藥物的臨床試驗;孕婦或哺乳期婦女[6]。

1.5 治療方法對照組給予常規西藥治療與安慰劑顆粒,常規西藥包括但不限于抗血小板、改善認知、降血糖、降血壓、降血脂等藥物。治療組在對照組治療基礎上給予藤杖通絡顆粒(雞血藤30 g,虎杖12 g,劉寄奴10 g,菟絲子12 g,川芎6 g,生甘草 3 g)。每日2次,早晚各1次,每次1包,用200 mL溫開水沖服。兩組療程時長均為3個月。安慰劑顆粒與藤杖通絡顆粒均由江陰天江藥業有限公司提供。

1.6 觀察指標治療前后分別采集兩組患者紅細胞數量、紅細胞壓積、紅細胞分布寬度參數以及24小時動態血壓,并對患者進行中醫證候積分評估。實驗室參數、24小時動態血壓由上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院動態血壓監測儀及檢驗科測定。中醫證候積分評估參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5](血瘀證)擬定,包括主癥(刺痛、脈絡瘀血、皮下瘀斑、煩躁易怒、出血)、次癥(表情淡漠、肢體感覺減退、口苦咽干、肌膚甲錯) 及舌脈情況。

1.7 中醫證候療效判定標準療效評估方法采用計算證候積分減少值:減少值≥95%為基本痊愈;70%≤減少值<95%為顯效;30%≤減少值<70%為有效;減少值<30%為無效[5]。

有效率=(基本痊愈+顯效+有效)/n×100%

2 結果

2.1 兩組患者治療前后紅細胞相關指標比較治療后,兩組患者紅細胞數量比較,差異無統計學意義(P>0.05);紅細胞壓積(42.19±5.23)%、紅細胞分布寬度[11.60(11.28,11.90)%],均低于同期對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療前后紅細胞相關指標比較 [M(Q25,Q75)]

2.2 兩組患者治療前后動態血壓相關指標比較治療后,治療組24小時收縮壓變異度(13.45±2.80)%,低于同期對照組(P<0.05);其余指標組間比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后動態血壓相關指標比較

2.3 兩組患者治療前后中醫證候積分、中醫證候療效比較治療組有效率為80%(24/30),對照組為13.3%(4/30),兩組比較,差異有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后中醫證候積分、中醫證候療效比較 例)

2.4 兩組患者中醫證候療效的多元Logistic分析以中醫證候有效(1=是,2=否)為因變量,以性別(1=男,2=女)、年齡(1=18～<35,2=35～<55,3=55～<80)、服用藤杖通絡顆粒(1=是,2=否)、服用降壓藥(1=是,2=否)、服用降脂藥(1=是,2=否)、服用降糖藥(1=是,2=否)、服用抗血小板藥(1=是,2=否)為自變量進行多元Logistic分析。發現服用藤杖通絡顆粒是腦小血管病患者中醫證候有效的獨立治療因素,見表5。

表5 影響患者中醫證候療效的多元Logistic分析

3 討論

CSVD臨床癥狀多樣,其中較為明顯的臨床表現包括反復頭暈頭痛、認知功能下降、步態異常、情感異常、二便失禁等。CSVD的發病機制是多元的,可能與腦組織缺血、腦血管損傷、氧化應激反應、神經細胞凋亡、基因遺傳等多種因素相關[7]。臨床治療該病所運用的藥物多以降血壓、他汀類、抗血小板等藥物為主。這些治療并不適合以腦內微小血管病變為主的CSVD,且在臨床存在使用爭議,對患者使用的獲益與風險并不明確[8]。

本研究關注血常規指標中的紅細胞數量、紅細胞壓積及紅細胞分布寬度,發現紅細胞壓積及紅細胞分布寬度水平均顯著下降(P<0.05)。紅細胞壓積與血液黏度相關,其水平下降說明血液黏度降低。藤杖通絡顆粒可能有一定的抗炎抗氧化作用。當氧化應激或炎癥反應發生時,紅細胞分布寬度會增大。其機制為當氧化應激或炎癥反應發生時,未成熟的紅細胞會進入血液增加紅細胞分布寬度的異質性,同時氧化應激或炎癥反應會破壞紅細胞膜,增加紅細胞體積的變異性[9]。藤杖通絡顆粒中所含有的雞血藤、虎杖具有抗炎抗氧化成分。雞血藤總黃酮能夠降低白細胞介素-1β、白細胞介素-2等炎癥因子水平,增加抗氧化物酶活性,達到抗炎抗氧化的目的[10]。虎杖兒茶素能通過提高BV-2細胞含量,降低炎性因子的表達,且該成分能夠透過血腦屏障起到抗炎作用[11]。雖然本研究中兩組患者治療前后紅細胞數量比較,差異無統計學意義(P>0.05),但治療組紅細胞數量呈上升趨勢。有學者認為,紅細胞數量減少與微血管病變相關,紅細胞氧化應激后導致溶血磷脂酸形成,促進紅細胞表面血栓形成,進而導致紅細胞的萎縮與減少[12]。提示藤杖通絡顆粒可能改善了患者腦內微血管病變,有待于進一步驗證。

本研究發現,治療組患者24小時收縮壓變異度得到改善,結合紅細胞相關指標變化提示,藤杖通絡顆粒可能通過改善血液流動,減少血管炎癥反應、24小時收縮壓波動。血壓變異度變化是腦血管病重要危險因素。既往研究表明,血壓變異度異常可提高心腦血管疾病的病死率[13]。血壓變異度異常會使血壓在夜間減少幅度降低甚至使得夜間血壓高于日間血壓,這會導致血管長時間受到血壓高負荷沖擊,進而進一步引起內皮損傷[14]。王喆等[15]認為,要密切監測老年高血壓患者血壓波動,以防止頸動脈粥樣硬化進展,預防心腦血管突發事件的發生。中藥可以通過改善血液循環、減少對血管內皮功能的損傷,從多靶點、多通道、多機制調節血管內皮功能,改善血壓變異度[16]。

CSVD屬中醫“中風”,還有學者根據此病多樣的臨床表現如頭暈、認知障礙、情緒異常等將此病認為是“類中風”“癡呆”“郁病”等[17-18]。近年來,越來越多的學者將CSVD歸屬于中醫“絡病”[19-20],主要是因為絡脈的纖細與蜿蜒扭曲與大腦中的微小血管生理結構相似。本課題組認為,CSVD的中醫病因病機主要為心理因素、社會因素、生活方式、飲食習慣、年老體衰等因素導致體內血行受阻,瘀滯腦絡,脈絡失暢,最后發為腦絡痹證。血瘀證是CSVD患者的主要證型。其原因不僅與CSVD的病因病機相關,還與國人生活習慣相關。長期的高鹽、高脂、熬夜等不良生活飲食習慣易導致血瘀體質的出現[21]。藤杖通絡顆粒中雞血藤為君藥,“祛瘀血、生新血”、補而不滯、通而不傷。虎杖清熱解毒,劉寄奴辛溫通行,兩者作為臣藥溫涼互制,保護血管。菟絲子為佐藥,發揮“治腦必從腎論治”的治療原則,補腎生髓,營養腦竅。川芎與生甘草為使藥,可清熱活血行氣、調和諸藥。全方共奏活血不傷血、通絡兼扶正之功。此外,該方在活血化瘀的基礎上運用虎杖發揮清熱解毒的功效。國醫大師周仲瑛認為,瘀能生熱,熱能化瘀,瘀血相互搏結,導致病程連綿,易形成不良預后[22]。本課題組在此思想指導下認為,活血化瘀加以清熱解毒能截斷血瘀生熱,預防瘀熱互結,防止患者病情延綿。

本研究發現,藤杖通絡顆粒治療血瘀型腦小血管病療效顯著,可改善患者血液流動,降低血壓波動。此外,需要更多的基礎研究來分析藤杖通絡顆粒的作用機制,以期在臨床上推廣中醫藥治療CSVD,減緩該類患者的疾病進展,預防不良預后的發生。