間變性淋巴瘤激酶陽性肺腺癌并同側乳腺轉移1例

樊敏捷 陳超英 吳紅花 梁 靜 彭英霞 徐朝久

1 吉首大學醫學院,湖南省吉首市 416000; 2 吉首大學醫學院第一附屬醫院

肺癌仍然是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一,肺腺癌是所有肺癌中最主要的病理類型,其臨床特性之一為容易發生遠處轉移,常見轉移部位為骨、腦、腎上腺和肝臟等,發生乳腺轉移的非常少見,間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)陽性肺腺癌合并乳腺轉移的尚未見報道。我院于2020年3月收治1例ALK陽性肺腺癌并同側乳腺轉移患者,現將其診治經過進行匯總,并結合相關文獻報道如下。

1 病例資料

患者女,41歲。因發現左乳腫塊10余天于2020年3月8日入我院治療。既往體健,無吸煙飲酒史。入院體查:雙乳腺外觀正常,未見橘皮樣外觀及酒窩征。雙乳頭無凹陷,無明顯溢液,左乳約2點鐘位置距離乳頭約6cm處可捫及一約1.5cm×1.5cm×1.0cm大小腫塊,質韌,邊界清楚,活動度好,無壓痛,雙側腋窩未捫及腫大淋巴結。心肺正常。腹平軟,肝脾未捫及。全身骨骼無壓痛。門診輔助檢查:乳腺彩超:左乳外上方低回聲結節(2點,15mm×14mm×11mm),BI-RADS4a類。入院后檢查:癌胚抗原7.88ng/mL,糖類抗原125 144.40U/mL,糖類抗原15-3 102.10U/mL。頸部淋巴結彩超檢查:雙側頸部多發淋巴結腫大。雙乳腺及引流區淋巴結彩超檢查:左乳實性結節(BI-RADSIV類);右側腋窩及右鎖骨下區數枚小淋巴結聲像;左乳1～2點鐘乳腺邊緣區臨近左腋窩區腺體層內可見范圍約15mm×13mm×12mm實性結節,形態尚規則,邊界清,內回聲欠均質,未見明顯鈣化及液化。胸部CT平掃+增強+成像:雙肺多發結節灶,大者直徑3.0cm,考慮轉移性肺癌,左上肺周圍型肺癌并肺內轉移;左肺門、縱隔內淋巴結腫大,考慮轉移。肝膽脾CT平掃+增強+成像:(1)肝S6段病變:轉移瘤?不典型血管瘤?(2)肝內多發囊腫;(3)右中肺及雙下肺多發病變。骨掃描及顱腦MRI未見轉移征象。

2020年3月9日于本院行左乳腫塊切除術,同周邊少許腺體組織一并切除腫塊,鏡下見腫瘤細胞排列成片狀、巢團狀、條索狀及少量不典型腺樣,個別細胞內見黏液細胞,細胞胞漿豐富,嗜酸性,部分核仁明顯,核分裂易見,伴灶性壞死。見圖1。術后病理示:(左乳)結合HE形態及免疫組化結果,符合腺癌,考慮肺來源。IHC:P53(±)、NM23(±)、P120(+)、E-cd(+)、EGFR(+++)、TTF-1(+)、NapsinA(+)、ER(-)、PR(-)、C-erbB-2(-)、AR(-)、CK5/6(-)、Ki-67(15%+)、Villin(-)、CK20(-)、GATA3(-)、Glypican-3(-)。左上肺腫塊穿刺活檢纖維組織內鏡下見大小不等排列呈巢團狀及不典型腺樣異型上皮,細胞胞漿豐富,嗜酸性,可見細胞內黏液。見圖2。活檢病理示:(左上肺)低分化腺癌,考慮肺來源。IHC:CK7(+)、CK20(-)、TTF-1(+)、GATA-3(+)。

圖1 左乳腫塊HE染色

圖2 左上肺腫塊穿刺活檢纖維組織 HE染色

2020年3月26日分子檢測結果顯示:EML4基因第6外顯子和ALK基因第20外顯子融合突變,突變豐度24.06%。見圖3。入院診斷“原發性支氣管肺癌低分化腺癌并肺門、縱隔淋巴結轉移、并肺內、肝、左側乳腺轉移T2N2M1Ⅳ期ALK(+)”。

圖3 HE染色示EML4基因第6外顯子和ALK基因第20外顯子融合突變

2020年3月開始予口服克唑替尼靶向治療,0.25g/次,2次/d,定期復查病情穩定。2020年8月復查示腦內多發轉移。見圖4。肺部及其他轉移灶保持穩定,遂在繼續口服克唑替尼靶向治療的基礎上行顱腦放療,95% PTV=40Gy/2.0Gy/20F,95% PGTV=60GY/2.0Gy/30F。2021年4月出現顱內進展,在上級醫院行顱腦伽馬刀治療。2022年2月復查胸部增強CT及顱腦磁共振提示腫瘤基本穩定。2022年6月患者出現咳嗽咳痰加重,伴活動后氣促不適,完善胸部增強CT提示左上肺葉周圍型肺Ca較前進展、左下肺高密度結節灶性質待定[轉移性病變?炎性病變(真菌感染)?]。予以抗感染治療4d后患者胸悶氣促癥狀加重,進一步完善肺動脈血管造影提示肺栓塞,患者轉上級醫院進一步治療,2022年7月隨訪患者已去世,總生存時間為28.3個月。

圖4 顱腦MRI示腦橋、右側顳葉、小腦半球、右側基底節區信號改變

2 討論

肺腺癌容易發生遠處轉移,其遠處轉移常發生在骨、腦、腎上腺和肝臟等,當原發性腫瘤轉移到女性生殖系統時,最常見的部位是卵巢和陰道,但很少發生在乳房或子宮頸,其發生率僅0.2%～1.3%[1]。研究發現肺腺癌主要通過淋巴結轉移至乳腺且同側轉移更為多見,機制為乳腺外腫瘤首先在壁層胸膜進行種植,繼而通過胸壁淋巴管侵襲同側腋窩淋巴結,最后通過逆行淋巴管向同側乳腺轉移[2]。

ALK是胰島素受體超家族中的酪氨酸激酶受體,2號染色體短臂倒置中的ALK和棘皮動物微管相關蛋白樣4(EML4)易位并產生融合型蛋白酪氨酸激酶EML4-ALK,3%～7%的肺腺癌患者可見EML4-ALK融合。肺腺癌合并ALK陽性患者共同的臨床特征包括:年輕、不吸煙或輕度吸煙、不伴有EGFR或KRAS突變、易發生腦部轉移[3-4]。雖然ALK在肺癌中發生率低,但經過ALK酪氨酸激酶抑制劑(Anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors,ALK-TKI)靶向治療可獲得顯著生存獲益等特性,被稱為肺癌驅動基因中的“鉆石突變”。研究顯示,晚期ALK陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者使用ALK-TKI治療的5年生存率甚至超過60%[5]。目前國內可用的ALK-TKI包括第一代ALK-TKI克唑替尼,第二代ALK-TKI塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼和布格替尼,以及三代ALK-TKI洛拉替尼。在ALK-TKI臨床應用之前,化療是ALK陽性NSCLC患者主要的治療手段,但中位無進展生存時間只有7～8個月。第一代ALK-TKI在Ⅲ期臨床試驗中的中位PFS為10.9個月,第二代ALK-TKI將中位PFS延長到34.8個月,第三代ALK-TKI洛拉替尼的中位PFS經3年隨訪后尚未達到[4-6],顯示出更佳的療效。對于ALK陽性晚期NSCLC一線治療,臨床醫生應基于國內外權威指南,綜合考量藥物的療效和安全性,以及患者的疾病特征、ECOGPS評分、患者意愿和家庭經濟條件等因素,做出恰當的選擇。同時需要注意盡管多種ALK-TKI的應用大幅延長了ALK陽性NSCLC患者的總生存時間,但幾乎所有患者最終不可避免地產生耐藥。對于ALK-TKI耐藥的寡進展/中樞神經系統(Central nervous system,CNS)進展的患者可繼續服用原ALK-TKI,并針對局部病灶進行治療[7]。

本患者入院后經影像學、病理檢查及基因檢測結果,診斷“原發性支氣管肺癌左上肺周圍型腺癌T4N2M1Ⅳ期(對側肺、左側乳腺、肝轉移)ALK(+)”明確,根據患者的經濟條件及患者意愿選用一代ALK-TKI(克唑替尼)靶向治療,6個月后出現顱內多發轉移,且出現頭痛癥狀,其他病灶控制穩定,故在原TKI治療基礎上開始頭顱局部放療。8個月后患者腦轉移瘤較前進展,繼在上級醫院行顱腦伽馬刀治療,最后因并發肺部感染及肺栓塞后去世,總生存時間28.3個月。其療效欠佳的原因可能有:(1)一線用一代ALK-TKI,第一代ALK-TKI與傳統化療相比,有了一定的生存改善,但克唑替尼血腦屏障通過率較低,大部分患者易出現腦轉移,而對于腦轉移的患者,克唑替尼的療效往往不佳。(2)該患者合并有乳腺轉移。一項研究收集了169例不同類型非乳腺來源的實體瘤晚期患者,經研究發現實體腫瘤乳腺轉移后的患者平均中位生存期為10個月(1～192個月)[8],是降低患者生存期的獨立因素;且乳腺轉移患者往往合并有其他部位的廣泛轉移,如顱腦、骨骼、腎上腺、肺部、肝臟等[9],所以轉移至乳腺的實體瘤患者總體預后較差,大部分患者在發現乳腺轉移后生存期不超過1年[10-12]。(3)存在合并癥。

總的說來,肺癌發生乳腺轉移非常少見,且ALK陽性肺腺癌并乳腺轉移的尚未見報道。對于肺腺癌特別是ALK融合突變的肺腺癌患者,分期檢查時應注意乳腺的檢查。乳腺轉移可能為肺癌的不良預后因素之一,肺癌并乳腺轉移患者應采取更加積極的治療策略,針對ALK陽性肺腺癌并乳腺轉移患者,二、三代ALK-TKI的使用應該為首選。同時,在臨床實踐中應注重腫瘤治療的全程化管理,注意腫瘤治療不良反應及并發癥的防治,以使患者獲得更長的生存期及更好的生活質量。