晚期肺癌炎癥指數、預后營養指數對彌漫性大B細胞淋巴瘤預后預測價值

邵玉玲 許 雅 笪紅婷

安徽醫科大學臨床醫學院,安徽省合肥市 230031

彌漫性大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)多發于中老年人群,是最常見的非霍奇金淋巴瘤亞型,約占非霍奇金淋巴瘤的50%[1]。其臨床表現復雜多樣,形態特征與免疫表型具有高度異質性,病情進展迅速,可侵犯全身組織與器官,復發率高,亟需高效的預后工具對其治療進行臨床決策。國際淋巴瘤預后指數(International Lymphoma Prognosis Index,IPI)綜合多項生化指標與臨床參數,是目前對DLBCL進行危險程度分層與預后評估的主要工具,但已有研究表明,IPI僅在治療早期預測價值較高,隨著時間推移預測效能降低[2],因此有必要尋求其他可預測DLBCL預后的高效指標。患者自身免疫與營養狀況已被視為惡性腫瘤預后的重要影響因素,全身炎癥反應引起惡性腫瘤患者惡病質,是惡性腫瘤常見致死原因[3]。晚期肺癌炎癥指數(Advanced lung cancer inflammation index,ALI)是基于炎癥與營養狀況的綜合評估指標,最初應用于小細胞肺癌患者,近年多項研究證實,ALI可準確評估胃癌、結直腸癌等多種疾病預后[4-5]。預后營養指數(Prognostic nutritional index,PNI)是臨床早期外科手術患者營養、手術不良反應的評估工具,研究表明PNI對多種惡性腫瘤預后具有預測作用[6]。目前將ALI、PNI應用于DLBCL預后評估的相關報道鮮少。本研究探討了ALI、PNI應用于DLBCL預后預測的臨床價值,以期為DLBCL治療早期進行危險分層及獲取最佳治療方式提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年5月—2018年5月我院收治的DLBCL患者114例。納入標準:(1)符合《中國淋巴瘤治療指南(2021 年版)》[7]關于DLBCL診斷標準,經病理組織學檢查確診;(2)年齡≥18 歲;(3)均為首次發病;(4)治療前留取血液標本;(5)均接受R-CHOP化療方案治療;(6)配合完成隨訪。排除標準:(1)合并嚴重心、肝、腎等功能異常者;(2)合并其他惡性腫瘤;(3)確診前或試驗前接受過相關治療者;(4)合并糖尿病、甲亢或感染性疾病。其中男65例,女49例,年齡25～79歲,平均年齡(64.82±6.39)歲;原發部位:腹股溝淋巴結45例,胃腸道31例,頸部26例,其他12例;Ann Arbor分期:Ⅰ期18例,Ⅱ期23例,Ⅲ 期41例,Ⅳ期32例;組織學分型:生發中心型61例,非生發中心型53例;Ki67陽性率≤70% 54例,>70% 60例;乳酸脫氫酶水平正常38例,升高76例;美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分:0～2 分60例,3～5分54例;IPI評分0～2分65例,3～4分49例。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集:記錄患者性別、年齡、體質量指數(BMI)、腫瘤原發部位、Ann Arbor分期、組織學分型等臨床資料。

1.2.2 生化指標:所有患者治療前禁食12h后于次晨空腹抽取靜脈血,檢測各項生化指標。白蛋白(albumin,ALB)采用瑞士羅氏Cobas8000儀器及配套試劑檢測;中性粒細胞計數(neutrophil,N)、淋巴細胞計數(lymphocyte,L)使用采用SE-9000 全自動血液分析儀進行檢測。計算和ALI與PNI。ALI=BMI(kg/m2)×ALB(g/dL)/中性粒細胞淋巴細胞比值(NLR)。PNI= ALB(g/L)+5×L(×109/L)。

1.2.3 隨訪與分組:患者開始化療時即納入觀察,通過復診、電話等隨訪5年,根據患者預后情況分為復發組(61例)與非復發組(53例)。復發判斷標準參照《中國淋巴瘤治療指南(2021 年版)》。

2 結果

2.1 復發組與未復發組臨床資料比較 復發組組織學分型為非生發中心型、Ann Arbor分期為Ⅲ～Ⅳ期、Ki67陽性率>70%患者比例以及N高于非復發組,ALB、L、ALI指數、PNI指數低于非復發組(P<0.05),見表1。

表1 復發組與未復發組臨床資料比較

2.2 影響DLBCL患者復發的危險因素分析 Logistic 回歸分析顯示,ALI降低、PNI降低、Ann Arbor分期為Ⅲ～Ⅳ期、組織學分型為非生發中心型是影響DLBCL患者復發的獨立危險因素(P<0.05),見表2。

表2 影響DLBCL患者復發的危險因素分析

2.3 ROC分析 ROC分析顯示,ALI、PNI預測DLBCL復發的AUC值分別為0.757、0.628(P<0.05),見表3、圖1。

圖1 ALI、PNI預測DLBCL復發的ROC曲線

表3 ALI、PNI預測DLBCL復發的價值分析

3 討論

DLBCL的病因與發病機制尚不明確,多數患者確診時已處于晚期,藥物耐受性與治療預后均較差。目前臨床中主要通過密切監測患者血清指標以及影像學征象預測復發風險,這僅是依賴于腫瘤復發后引起相關指標改變從而進行評估,當檢測到實驗室指標與影像學征象變化時說明腫瘤已經復發,時效性較低。基于此,本研究探討治療前ALI、PNI對DLBCL患者治療預后的預測作用。

近年來,惡性腫瘤與炎癥之間的關聯性受到高度關注。惡性腫瘤相關的炎癥反應包括一系列炎癥介質,共同構成炎癥微環境,在腫瘤增殖、侵襲與轉移中起關鍵作用,并可導致抗腫瘤治療敏感性降低,從而影響患者預后[8]。已有研究證實,全身性炎癥與多種惡性腫瘤,包括乳腺癌、肺癌、肝癌的預后相關[9-11],也是DLBCL治療反應、生存率的獨立影響因素[12]。此外,針對惡性腫瘤患者遠期預后的研究發現,患者營養狀況是關鍵的關聯因素[13]。惡性腫瘤病程進展必然伴隨機體營養水平降低,腫瘤直接引起營養消耗,導致部分患者處于極度的消瘦、嚴重貧血與全身衰竭的惡病質狀態,是導致患者死亡的重要原因[14]。

ALI指數最初應用于小細胞肺癌患者,由于其包含炎癥及營養指標,因此被認為可廣泛應用于多種惡性腫瘤者。本研究結果顯示,ALI降低(OR=2.321)是影響DLBCL患者復發的獨立危險因素,其預測DLBCL復發的AUC值為0.757。ALI 與DLBCL患者預后相關的具體機制尚不明確,推測可能與下列因素有關:(1)多數研究者認為,N增多與L減少的患者預后較差。N是機體免疫反應的第一道防線,當其激活后會形成N胞外誘捕網(Extracellular traps,NETs),NETs 可捕捉循環中的癌細胞并將其喚醒導致腫瘤復發與轉移,NETs對于DLBCL也具有相同作用,對預后產生影響[15]。此外,N可直接釋放促血管生成因子,刺激血管內皮生長因子合成增加,是促進腫瘤血管生成及遠處轉移的必要條件之一[16]。L參與機體的免疫應答,L減少表明機體對癌細胞的免疫反應受損,抗腫瘤作用減弱[17]。NLR作為重要的炎性指標,其水平升高反映了N的有害影響加強以及L介導的適應性免疫作用失衡,往往提示患者預后不良,這已在血液系統惡性腫瘤患者中均獲得證實[9-11]。(2)ALB反映機體營養狀況,其具有高滲透性,容易被腫瘤細胞內化,使其進入腫瘤組織內部并大量蓄積,以滿足快速增殖腫瘤的代謝與生長需求[18];全身炎癥狀況也會抑制ALB合成,導致ALB水平減低[19]。因此低ALB血癥是晚期惡性腫瘤患者的典型特征,已被證明與多種惡性腫瘤預后不良有關[20]。(3)BMI能夠反映全身肌肉、脂肪量,原發腫瘤引起營養素消耗、全身炎癥反應均與肌肉減少有關[21],腫瘤惡病質表現為以骨骼肌持續消耗(伴或不伴脂肪消耗)、出現進行性的功能損害以及常規營養支持無法完全逆轉為特征的多因素綜合征,導致患者預后不良。

本研究結果顯示,PNI降低(OR=1.832)是影響DLBCL患者復發的獨立危險因素,其預測DLBCL復發的AUC值為0.628,證實PNI可作為DLBCL預后的預測指標。PNI是基于ALB與L兩項指標計算而來,同時反映機體營養與炎癥狀態,ALB水平降低預示機體營養不良,L水平降低反映機體抗腫瘤的免疫能力降低,因此有利于腫瘤細胞的增殖與轉移,與復發風險的升高有關。但本研究中PNI的預測效能略低于ALI,這可能是由于ALI同時綜合NLR、BMI等指標,更加全面、詳細,因此更有優勢。NLR不僅考慮L水平,同時還反映了N的有害影響以及L的抗腫瘤免疫的相互關聯的動態過程。已有研究指出,BMI作為一項營養指標,近年來已經成為評價“肌少癥”指標的組成部分[22],不僅反映患者營養狀態,同時也能夠反映患者肌肉丟失嚴重的極度消瘦的惡病質狀態,對于預測患者預后具有重要意義。

綜上所述,ALI、PNI可能是DLBCL患者預后不良的獨立危險因素。ALI、PNI均從血常規、身高、體重等常用指標計算得出的,這是日常臨床實踐中容易獲得的一種方法,檢測費用低廉,較易為患者、醫生所接受,能夠為DLBCL的治療提供有用參考。