膀胱尿路上皮癌圍術期的免疫治療進展

魏小杭,陳 勇 綜述,姜 慶△ 審校

1.重慶醫科大學附屬第二醫院泌尿外科,重慶 400010;2.重慶大學附屬涪陵醫院泌尿外科,重慶 408000

尿路上皮癌(UC)是常見的泌尿系統惡性腫瘤,其中膀胱癌占90%～95%,包括非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)。UC主要的治療方式包括手術及膀胱灌注、全身化療、放療等,但由于微轉移灶的播散,腫瘤復發率仍較高[1]。隨著臨床試驗的不斷開展,免疫檢查點抑制劑(ICIs)在晚期或轉移性膀胱癌的二線治療乃至一線治療、MIBC的新輔助和輔助治療、高危NMIBC的治療和保膀胱的綜合治療中都表現出了極大的治療潛力、良好的療效及安全性,免疫治療已成為繼手術和放化療之后新的治療手段[2]。本研究將以膀胱UC為例,對近年來免疫治療在UC圍術期中應用的研究進展及未來方向進行總結。

1 免疫治療應用于NMIBC

NMIBC最常用的術式是經尿道膀胱腫瘤切除術(TURBT),但T1期腫瘤在5年內有40%的復發率和15%的進展率[3]。TURBT聯合膀胱灌注在減少腫瘤復發中的療效已得到證實,且灌注藥物只作用于膀胱腔內,其他部位的正常組織不會受到其毒性影響。卡介苗灌注是早期膀胱癌免疫治療的先驅,而ICIs的發現使灌注免疫治療進入新的階段[4-5]。

1.1NMIBC的經典免疫療法 1959年OLD等首次報道了卡介苗可在動物模型中預防腫瘤生長;1976年卡介苗首次用于人體膀胱內灌注治療膀胱癌的臨床獲益被報道,促進了進一步的臨床試驗。LAMM等在1980年發現TURBT術后聯合卡介苗膀胱灌注治療比僅接受TURBT能更好地預防腫瘤復發。對于不適合膀胱切除術或腫瘤病灶未完全切除的患者,卡介苗灌注也達到了70%的完全緩解率[6]。卡介苗誘導的腫瘤特異性免疫機制涉及到細胞免疫及體液免疫,但目前仍有許多不清楚的問題[7]。盡管過去了40多年,卡介苗灌注仍是目前治療中高危NMIBC的金標準,雖在60%以上的患者中療效顯著,但高級別NMIBC患者的復發率和進展率仍很高,目前指南推薦根治性膀胱切除術作為卡介苗無反應性NMIBC患者的標準術式。

1.2針對PD-1/PD-L1軸的新型免疫療法 目前已有幾種針對PD-1/PD-L1軸的新型免疫療法,為高級別NMIBC和卡介苗無反應性膀胱癌患者提供了更多選擇,并有可能減少進行根治性膀胱切除術的必要性。PD-1/PD-L1軸的新型免疫療法已被證實對包括膀胱癌、黑色素瘤和肺癌在內的多種腫瘤有效。在KEYNOTE-045和KEYNOTE-052研究中,派姆單抗已經被證實在晚期或轉移性膀胱癌的治療中有效且安全,目前其已成為卡介苗無反應性膀胱癌且不適合或不愿接受根治術患者的一種新選擇[8]。異常免疫檢查點通路激活與NMIBC疾病的復發和進展有關,也可能與介導卡介苗耐藥機制相關,KEYNOTE-057研究的初步數據表明,派姆單抗可能對卡介苗無反應的高危NMIBC患者有效[8],提示聯合ICIs和卡介苗治療可能在高危NMIBC中有更強的抗腫瘤活性。KAMAT等[9]的一項隨機、對照、開放的Ⅲ期KEYNOTE-676研究(NCT03711032)擬評估派姆單抗聯合卡介苗與卡介苗單藥治療在卡介苗治療后持續/復發性高危NMIBC患者中的療效和安全性。目前該試驗還在進行中,包括派姆單抗(NCT02324582,NCT02808143)或阿替利珠單抗(NCT02792192)聯合卡介苗的試驗仍在招募患者,這些試驗結果可能為NMIBC復發或進展性高風險患者提供更有效的治療選擇方案。

1.3其他新型免疫治療方法 除了PD-1/PD-L1軸的ICIs外,目前正在評估的其他新型免疫治療方法和藥物包括病毒基因療法、白細胞介素-15超級激動劑、吲哚胺(2,3)-雙加氧酶1的小分子抑制劑、HER2疫苗、MAGE-A疫苗和痘病毒疫苗PANVAC等[10]。這些新型免疫療法有助于為膀胱癌患者提供更多的選擇,或將改變未來的治療方向。

2 免疫治療用于MIBC新輔助治療

T2-T4N0M0期患者是接受新輔助治療的最佳人選,術前新輔助治療可以通過縮小腫瘤體積,清除微轉移,降低腫瘤分級、分期,從而降低手術難度和復發率及轉移率,延長生存時間,減少術后并發癥,同時了解腫瘤對藥物的敏感性,可以為術后進一步輔助治療提供依據[11]。有研究報道,新輔助治療后cT0且拒絕或不符合根治術的患者5年無病生存率(DFS)約為60%,癌癥特異性生存率近90%[12]。傳統的新輔助治療采取化療的形式,包括以鉑類為基礎的各種方案[13],而在這一背景下,新的靶向和免疫治療方法正在臨床試驗中。

2.1新輔助單藥免疫療法 盡管新輔助順鉑化療是目前適合患者的一線治療,但圍術期免疫治療在鉑類不耐受的患者中仍發揮著至關重要的作用。多項試驗已經表明,ICIs在術前新輔助治療中具有良好的耐受性及效果[14-15]。一項開放、單臂Ⅱ期臨床研究(PURE-01)旨在評估派姆單抗用于MIBC新輔助治療的療效,在接受根治性膀胱切除術前給予患者3個周期派姆單抗新輔助治療,結果顯示37%(42例)的患者在根治性切除術后出現pT0這一主要終點,55%(63例)的患者獲得了腫瘤分期下降至pT≤1的次要結果,1年無進展生存率(PFS)高達95.2%,對患者病理標本的基因分析結果顯示腫瘤突變負荷(TMB)與術后病理pT0期狀態呈顯著非線性相關[14]。NECCHI等[15]由此得出結論:使用派姆單抗可能是一種對MIBC患者相對安全的有價值的新輔助治療方案,但僅限于PD-L1陽性或高TMB的腫瘤患者。此外,在一項名為ABACUS的單臂Ⅱ期試驗中,共招募了69例膀胱UC患者,術前分兩個周期采用阿替利珠單抗進行新輔助化療后進行了根治性膀胱切除術,術后病理完全緩解率(pCR)為29%,約12%的患者出現3～4級的治療相關不良反應[16]。以上研究表明,局部晚期UC患者在根治術前使用ICIs新輔助治療臨床獲益,且不良反應相對較少。

2.2雙免疫聯合治療 兩種不同作用機制的免疫治療藥物聯合治療被認為有望提高膀胱UC治療效果,如抗PD1和抗細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA4)療法的聯合治療有可能增加抗腫瘤活性[17]。CheckMate-032(NCT01928394)是一項開放、多中心、Ⅰ/Ⅱ期研究,探討了伊匹木單抗和納武單抗聯合治療不同晚期或轉移性實體瘤的安全性和有效性,首次提供了該聯合治療的臨床應用方向[18]。另一項多中心、單臂Ⅱ期臨床研究(NCT02812420)納入34例順鉑不耐受的高危cT2-T4a期膀胱癌患者,術前使用度伐利尤單抗聯合替西木單抗治療后,最終共24例完成了根治性膀胱切除術,其中 12例(50%)患者

2.3免疫聯合化療 新輔助吉西他濱聯合順鉑(GC)方案根治性膀胱切除術是MIBC患者的標準治療方法。基于阿替利珠單抗在UC中的活性,NCT02989584試驗研究了新輔助GC方案聯合阿替利珠單抗用于MIBC的效果,選擇cT2-T4aN0M0期患者接受阿替利珠單抗治療,2周后每21 d進行一次GC方案聯合阿替利珠單抗治療,持續4個周期,3周后在根治性膀胱切除術前接受阿替利珠單抗,主要終點是降期至

2.4免疫聯合放療 基于放療通過殺傷腫瘤細胞和隨后釋放腫瘤新抗原增強抗腫瘤免疫活性的潛在能力,ICIs聯合TMT正在研究中,如派姆單抗聯合放療治療進展期膀胱癌的Ⅰ期臨床研究(NCT02560636),預估在根治性膀胱切除術前聯合應用ICIs和放療可能會提高膀胱癌預后[22-23]。但目前尚無確切的臨床數據,有待于進一步臨床試驗驗證。

2.5免疫聯合抗體-藥物偶聯物(ADCs) ADCs是一種新型藥物,利用單克隆抗體的特異性識別癌細胞上表達的特異性靶抗原,從而達到有效的細胞毒性載荷,定向作用于腫瘤細胞,且最大限度地減少對正常組織的毒性,實現更寬的治療窗口,并增強藥代動力學和藥效學。迄今為止,已有9種ADCs獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)的批準,全球有80多種ADCs正在被臨床開發[24]。腫瘤相關抗原nectin-4在UC等腫瘤中選擇性過表達,可作為抗癌治療靶點。恩諾單抗(EV)是首個獲得FDA批準的nectin-4定向ADCs[25],已被FDA批準用于順鉑不耐受的局部晚期或轉移性UC患者的一線治療。由于在一線治療中,EV單藥治療的客觀有效率與吉西他濱和卡鉑相似,目前正在臨床試驗中探索其在根治性膀胱切除術前的應用價值。一項Ⅰb/Ⅱ期研究(EV-103)數據顯示,在順鉑不耐受的轉移性UC患者中,EV聯合派姆單抗治療的客觀緩解率為73.3%,疾病控制率為93.3%[26]。目前,有更多的EV與免疫治療及其他新型藥物的聯合應用的試驗正在進行中。此外,我國自主研發的以腫瘤表面的HER2蛋白為靶點的創新型抗體偶聯藥物維迪西妥單抗,已在UC晚期治療中取得突破性進展,獲批用于晚期或轉移性UC的二線治療[27],現已進一步用于晚期一線、新輔助治療及全球多中心研究中,例如RC48-C016、RC48-C017、RC48-G001等試驗。

2.6免疫聯合靶向治療 靶向治療的作用是通過干擾特定分子或分子靶點來遏制腫瘤的生長和擴散。目前主要研究的靶點有成纖維細胞生長因子受體抑制劑(FGFR)、聚ADP核糖聚合酶抑制劑(PARP)和多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI)[28]。 PARP中奧拉帕利利用DNA損傷反應途徑缺陷優先殺死腫瘤細胞,并通過增加腫瘤突變負荷、產生新抗原并上調PD-L1表達而增加腫瘤免疫原性,借此與ICIs發揮協同作用。NEODURVARIB研究(NCT03534492)首次闡述了一線免疫治療聯合靶向治療在MIBC中的價值,聯合使用德瓦魯單抗和奧拉帕利治療MIBC患者,pCR高達50%,且耐受性良好[29]。但由于基因不穩定性、免疫微環境不明確、生物標志物的缺乏、腫瘤異質性及藥物毒性等各種問題,如何篩選特定的獲益人群仍是一大難題。

3 免疫治療用于MIBC術后的輔助治療

美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南推薦未接受新輔助治療且術后復發風險高的患者(pT3-4或N+)可考慮輔助治療,并建議對切緣陽性(R+)患者進行放療。一項隨機、雙盲、多中心Ⅲ期CheckMate-274研究評估了納武利尤單抗對比安慰劑用于高復發風險MIBC患者根治性膀胱切除術后輔助治療的療效與安全性,發現接受納武利尤單抗治療組半數無病生存期(mDFS,25.8個月)是安慰劑對照組mDFS(9.4個月)的3倍,復發或死亡風險降低39%。在PD-L1表達≥1%的患者中,納武利尤單抗將復發或死亡風險降低54%,在PD-L1表達<1%的患者中,納武利尤單抗將疾病復發或死亡風險降低30%,可見無論患者腫瘤PD-L1表達情況如何,均能觀察到DFS獲益[30]。基于此,2021年NCCN指南及中國臨床腫瘤學會(CSCO)指南均推薦將納武利尤單抗納入UC患者術后輔助治療中。一項多中心、開放、隨機Ⅲ期研究IMvigor010,旨在評估阿替利珠單抗免疫治療能否降低高危MIBC患者根治性膀胱切除術后的復發率。盡管這是目前關于MIBC輔助免疫治療的最大規模且首次完成的臨床研究,但由于各種原因,尚未達到DFS的主要終點,也沒有預先指定的亞組(包括由PD-L1狀態、原發腫瘤部位或淋巴結狀態定義的亞組)來顯示阿替利珠單抗顯著的治療獲益[31]。同時IMvigor010的最新數據證明了循環腫瘤DNA(ctDNA)作為UC患者預后預測生物標志物的潛力,雖然對ctDNA的預測作用進行了前瞻性評估,但由于公布的數據只是探索性的,仍需要IMvigor011等試驗的結果進行前瞻性驗證[32],總體生存隨訪目前仍在進行中,未來有必要開展生物標志物和亞組分析,以便更好地評估ICIs單藥或聯合治療在UC治療中的應用。

4 總結與展望

近年來,免疫治療在膀胱UC的治療上取得了重大突破,圍術期治療也有了更多元、有效的方案選擇,包括但不限于上述的免疫單藥治療、雙免治療、免疫聯合化療及靶向治療等方案。當然,免疫治療也存在著很多的挑戰:(1)如何尋找更多的免疫檢查點?目前主要的免疫檢查點還局限于PD-1/PD-L1和CTLA-4途徑,免疫循環中其他潛在通路與關鍵分子治療藥物有待于進一步挖掘開發。(2)哪些患者可以從免疫治療中獲益?ICIs并非對所有UC患者均有效,未來需探索更多與免疫治療療效、預后相關的生物標志物,篩選出合適的患者,減少無效治療,最終達到免疫“精準治療”的目的。(3)如何使患者接受免疫治療的效益最大化? ICIs與其他方案的聯合治療、不同療法的給藥順序、不同的個體化免疫治療方案都會影響患者的療效,需更多的循證醫學研究探索療效更確切、安全性與耐受性更好的治療方案。(4)怎樣減少不良反應的影響?由于免疫治療獨特的作用機制,其毒性表現形式也有別于傳統的放化療、靶向治療,如何早期識別和早期干預,也是免疫治療大規模臨床應用需解決的一大難題。

綜上所述,隨著研究的進一步深入,優化已批準療法的順序和組合,尋找其他高效的、可預測的生物標志物,探索新的治療靶點,以及開發新型安全、有效的治療方案仍然是免疫治療未來重點的研究方向,期待給UC患者帶來更多獲益。