程序性死亡受體-1 免疫抑制劑在中晚期肝細胞癌中的研究進展

石佳鵬 湯小星 趙 輝

1.南通大學附屬醫院介入與血管外科，江蘇南通 226001；2.南通大學醫學院，江蘇南通 226001；3.江蘇省南通市中醫院介入科，江蘇南通 226001

肝細胞癌（hepatocellular cancer，HCC）占原發性肝癌的75%～85%，是目前最常見的惡性腫瘤之一[1]。對于晚期HCC 患者，可選擇經導管動脈化療栓塞術、局部消融、放療、酪氨酸激酶抑制劑、索拉非尼等多種非手術治療。然而，晚期HCC 的治療仍存在不足，腫瘤易發生侵襲、轉移和復發，導致總生存率低、病死率高、預后差[2]。近年來，隨著分子免疫學的快速發展，腫瘤免疫治療應運而生，為HCC 的治療提供了新的選擇。目前腫瘤免疫治療的進展主要體現在免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）方面，并取得了積極的成果，例如程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）及其配體程序性死亡受體配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）[3]。本文對PD-1/PD-L1 治療HCC 的相關研究進行綜述。

1 免疫調節

為避免內源性抗原和消化道病原微生物及其代謝產物對肝臟刺激導致過度免疫反應，肝臟微環境通過多種途徑建立免疫耐受，維持炎癥與免疫之間的穩定狀態，避免過度的免疫反應導致肝細胞損傷[4]。正常情況下，機體主要通過以T 細胞為主的細胞免疫來識別和殺傷腫瘤細胞，然而HCC 患者無法誘導CD8+T細胞的激活，從而導致腫瘤免疫逃逸。同時，為了防止過度的免疫反應傷害到正常的肝細胞，許多免疫細胞表面存在一些免疫調節蛋白，如PD-1，可以傳遞抑制性下游信號與HCC 細胞上表達的PD-L1 結合，形成免疫抑制和免疫耐受環境，從而使腫瘤細胞逃脫T 細胞的殺傷作用[5]。但是在HCC 細胞表面形成的PD-L1不僅可以與PD-1 結合，還可以與樹突狀細胞結合，阻止相互作用，從而抑制抗腫瘤T 細胞[6]。因此可以通過抑制PD-1/PD-L1 來改善T 細胞的免疫反應。另有研究發現，應用ICIs 治療可增強對腫瘤細胞的殺傷作用[7]。這些研究的開展逐漸揭示了HCC 復雜的免疫抑制機制，為免疫治療的臨床應用奠定了基礎。

2 PD-1/PD-L1 治療

PD-1 是一種免疫抑制分子，作為ICIs 的代表分子，近年來逐漸成為癌癥免疫治療中的研究熱點，免疫抑制劑主要是通過克服機體內存在的免疫抑制，激活免疫系統，提高免疫細胞對癌細胞的殺傷力，發揮抗癌作用，與化療靶向治療比較，免疫治療不良反應較小，患者耐受度更高[8]。2018 年我國首個國產PD-1單抗-特瑞普利單抗上市，該藥物是一種抗PD-1 受體的單克隆抗體，通過封閉淋巴細胞中的PD-1，抑制PD-1 與癌細胞表面的PD-1 受體結合，克服癌細胞對機體免疫細胞的免疫抑制，誘導免疫細胞殺死癌細胞。李文娟等[9]在研究中證實了特瑞普利單抗單獨用藥或聯合治療在晚期惡性腫瘤中的效果和安全性。

對于HCC，PD-1/PD-L1 抑制劑可用于治療中晚期HCC，對于其他治療方法不敏感或無效的患者具有很好的治療效果，通常不適合正在接受免疫治療的患者，包括具有自身免疫性疾病、有嚴重的免疫系統異常反應史、感染病毒等情況的患者。此外，孕婦和哺乳期婦女不建議接受PD-1/PD-L1 抑制劑治療。目前，盡管PD-1/PD-L1 抑制劑在治療中晚期HCC 患者中具有顯著的效果，但在某些情況下可能會導致病情加重，如對于那些肝功能已經極度受損或進行過大量手術治療的患者，使用PD-1/PD-L1 抑制劑治療可能會導致病情進展或加重[10]。PD-1/PD-L1 抑制劑的常見副作用包括疲勞、食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉等。在治療過程中，應密切監測患者的健康狀況并作出及時調整[11]。

3 研究現狀

PD-1 與PD-L1/PD-L2 相互作用的過程主要是PD-1 與PD-L1/PD-L2 結合，傳遞T 細胞抗原受體的共抑制信號，抑制多種細胞因子的產生，抑制T 細胞的活化，從而協助腫瘤免疫逃逸，促進腫瘤的進展，而PD-1/PD-L1 藥物可以進一步阻斷該過程，從而抑制腫瘤的進展。PD-1/PD-L1 抑制劑已成為治療多種癌癥的有效方法，HCC 作為最常見的惡性腫瘤之一，其PD-1/PD-L1 相關治療也備受關注。近年來，大量的臨床試驗證實了PD-1/PD-L1 抑制劑在HCC 治療中的顯著效果[9]。還有一些研究表明，PD-1/PD-L1 阻斷不僅可以增強T 細胞的殺傷能力，還可以調節肝癌相關免疫細胞群，如抑制骨髓源的抑制性細胞、調節肝NKT和NK 細胞等，從而達到促進患者免疫系統的應答和腫瘤消退的效果[12]。然而，需要指出的是，PD-1/PD-L1抑制劑并非適用于所有HCC 患者，其療效和不良反應也因患者個體差異而有所差異。此外，PD-1/PD-L1 抑制劑雖然可以增強患者的免疫應答，但也可能引起免疫相關不良反應，如肺炎、肝炎，需加強對其適應證、療效評估及安全性評估等方面的研究和應用[13]。

3.1 PD-1 藥物

納武利尤單抗是一種完全人源化的IgG4 單克隆抗體，可靶向PD-L1。自2014 年以來，納武利尤單抗獲美國食品和藥物管理局批準用于轉移性黑色素瘤和非小細胞肺癌的二級治療，2017 年2 月獲美國食品和藥物管理局批準用于膀胱癌，真實世界研究結果顯示，納武利尤單抗的疾病控制率和客觀緩解率均較高[12]。

派姆單抗是一種高選擇性的人源化IgG4 單克隆抗體，可靶向抑制PD-L 信號的負調控。臨床療效和安全性與納武利尤單抗相似。2018 年，一項非隨機、多中心、開放的Ⅱ期單臂臨床研究證實了派姆單抗在晚期HCC 中的安全性和有效性，客觀緩解率高，未發生明顯不良反應，不良反應主要為天冬氨酸轉氨酶升高所致[14]。2018 年美國食品和藥物管理局批準派姆單抗用于晚期HCC 患者的二線治療，是美國食品和藥物管理局批準用于晚期HCC 的第二個PD-L1 抑制劑。2019 年，一項隨機對照Ⅲ期臨床試驗（NCT02702401）證實派姆單抗二線治療晚期HCC 可使總生存期延長3 個月[15]。

卡瑞利珠單抗是中國恒瑞醫藥自主研發的首個獲批晚期HCC 適應證的PD-1 抑制劑。2019 年多中心Ⅱ期臨床研究（NCT02989922）招募了220 例患者，證實卡瑞利珠單抗可以延長患者6 個月及12 個月的總生存期[16]。該藥物2020 年3 月獲國家藥品監督管理局批準作為晚期HCC 的二線治療藥物。

替雷利珠單抗在晚期HCC 免疫治療的臨床研究中，免疫治療已被國內外HCC 指南一致推薦。然而，一些臨床研究仍未能取得令人滿意的結果，如Keynote-240 和Checkmate-459 研究，均未達到預設的統計學顯著性[17-18]。

帕博利珠單抗也是一種PD-1 抑制劑，國外研究證實，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗在不可切除HCC中具有良好的抗腫瘤活性，其藥物毒性可控，無嚴重不良反應[19]。未來可將PD-1 免疫抑制劑與多種藥物聯合用于HCC，為HCC 的治療提供新的治療方案。

3.2 PD-L1 抑制劑

PD-L1 抑制劑治療晚期HCC 的臨床研究較少。

度伐單抗是一種針對在中國倉鼠卵巢細胞中表達的PD-L1 的人源化單克隆抗體，也可以用于治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌等疾病，但常會引起惡心、嘔吐、食欲不振、發熱等不良反應。2017 年，一項關于度伐單抗治療無法接受索拉非尼的晚期HCC 患者的Ⅰ～Ⅱ期臨床研究，證實度伐單抗治療的效果顯著，并且安全性可控[20]。

阿替珠單抗是一種單克隆抗體，可以與PD-L1結合并阻斷其與PD-1 的相互作用。在同基因小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-L1 活性會導致腫瘤生長減少。臨床研究使用阿替珠單抗作為一線治療的59 例晚期HCC 患者的客觀緩解率為17%，效果顯著[21]。

針對PD-1/PD-L1 在HCC 治療中的研究，其未來的研究方向有以下幾個方面。①拓展適應證：目前，PD-1/PD-L1 抑制劑在晚期HCC 治療中已獲得了一定效果，但對早期癌癥和腫瘤預防的探索還非常有限。因此，未來的研究可以將重點放在拓展PD-1/PD-L1抑制劑在HCC 治療的適應證方面，如早期肝癌、聯合化療和局部消融術治療等。②個體化治療：根據HCC患者的基因組、轉錄組和蛋白質組等多種分子信息，個體化治療將成為未來其治療的一個重要發展方向。③免疫監測：對于使用PD-1/PD-L1 抑制劑治療的肝癌患者，免疫監測可以檢測腫瘤細胞在治療過程中的變化，從而幫助醫生調整治療方案，提高患者的治療效果。因此，未來的研究可以進一步探究合適的檢測方法和指標體系，并進行相關的臨床應用研究。④機制研究：盡管PD-1/PD-L1 抑制劑治療在臨床上已經取得了一定的效果，但其作用機制仍不十分清楚。因此，未來的研究可以進一步探索PD-1/PD-L1 信號通路在肝癌發生、發展和治療中的具體機制。

4 PD-1/PD-L1 聯合治療

PD-1/PD-L1 免疫抑制劑聯合分子靶向藥物適用于那些腫瘤細胞過度表達PD-L1 和其他免疫檢查點，并抑制T 細胞的腫瘤搜尋能力的患者。此外，該療法也可用于治療那些耐受或對化療和放療無效的患者。根據臨床試驗結果，PD-1 免疫抑制劑聯合分子靶向藥物能夠顯著提高多種腫瘤類型的總體生存率，并延長生存期[22]。因此，PD-1 免疫抑制劑聯合分子靶向藥物被認為是一種具有潛力的新型腫瘤治療策略。

目前，尚未有針對PD-1 免疫抑制劑聯合肝動脈栓塞化療的大規模臨床研究，因此該治療方案的指征、效果及進展仍需進一步探討和研究。一些小規模的試驗研究結果表明，PD-1 免疫抑制劑聯合肝動脈栓塞化療可能對治療晚期肝癌患者具有一定效果[23]。賈浪等[24]證實，PD-1 抗體聯合肝動脈灌注化療及侖伐替尼能夠提高晚期肝癌患者的臨床效果，延長患者生存時間，安全性較高，不良反應可控。然而，需要注意的是，PD-1 免疫抑制劑和肝動脈栓塞化療都有一定的副作用和安全風險。比如，PD-1 免疫抑制劑治療可能導致免疫相關不良反應，如肝損傷、胃腸道不適、皮疹等。而肝動脈栓塞化療可能導致肝功能損傷、高血壓、胰腺炎等不良反應[25]。總之，PD-1 免疫抑制劑聯合肝動脈栓塞化療治療晚期肝癌的效果及安全性還需要更多的臨床研究證實。

PD-1/PD-L1 阻斷聯合局部消融治療是一種新型的肝癌綜合治療方案，近年來備受關注。目前，已有一些研究探討了PD-1/PD-L1 阻斷聯合局部消融治療在治療肝癌方面的指征和效果。其中一項回顧性研究發現，PD-1/PD-L1 阻斷聯合微波消融治療可以顯著延長局部腫瘤進展時間，增強患者的免疫應答，并在患者中實現較高的療效率和生存期[26]。需要指出的是，PD-1/PD-L1 阻斷聯合局部消融治療并非適用于所有肝癌患者，治療方案應根據患者的具體情況進行綜合評估和選擇。PD-1/PD-L1 阻斷聯合局部消融治療是一種有希望的肝癌綜合治療方案，但其指征、療效及安全性仍需進一步探討和研究。

5 小結與展望

以抗PD-1/PD-L1 抗體為代表的ICIs 在晚期HCC 的臨床治療中取得了良好的效果。ICIs 與分子靶向藥物、經導管動脈化療栓塞術聯合治療可進一步提高抗癌效率。但是目前PD-1 免疫抑制劑、經導管動脈化療栓塞術聯合酪氨酸激酶抑制劑在中晚期HCC的應用不多，且以一般為小容量、短期隨訪的研究居多，未來可擴大樣本量，延長隨訪時間，進一步證實PD-1 免疫抑制劑、經導管動脈化療栓塞術聯合酪氨酸激酶抑制劑轉化治療方案的有效性及安全性，為該方案在中晚期HCC 的廣泛應用提供數據支持。

隨著聯合免疫治療在HCC 中的研究和應用不斷增多，許多問題也逐漸顯現出來，一些關鍵問題仍有待解決。如何選擇聯合用藥方案、給藥時機及平衡副作用與療效的關系，如何根據自身情況對患者進行分類，制訂最佳治療策略。這些將是未來研究的重點，有望改變HCC 治療的現狀。未來需要開發更多的免疫抑制劑，探索新的治療方法，以取得更好的治療效果。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。