抑制蛋白在常見有遺傳傾向疾病中的研究進(jìn)展

何星伯 趙 萍 郭 濱 蔣文君 吳建峰

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)眼科與視光醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南 250014；2.山東省中西醫(yī)結(jié)合眼病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東濟(jì)南 250002

抑制蛋白是一類廣泛存在于多種生物系統(tǒng)中的細(xì)胞蛋白，在哺乳動(dòng)物中具有4 種亞型：在感光細(xì)胞中表達(dá)的亞型抑制蛋白-1、抑制蛋白-3，和非視覺亞型β-抑制蛋白1、β-抑制蛋白2[1]。抑制蛋白亞型抑制蛋白-1、抑制蛋白-3 只存在于視錐和視桿細(xì)胞中。抑制蛋白亞型β-抑制蛋白1、β-抑制蛋白2 廣泛分布于全身。目前的研究發(fā)現(xiàn)，抑制蛋白可與G 蛋白偶聯(lián)受體相互作用，控制G 蛋白偶聯(lián)受體的脫敏、內(nèi)化和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸[2]。抑制蛋白作為信號(hào)支架，控制細(xì)胞生長、遷移和存活通路的中心調(diào)節(jié)者，調(diào)節(jié)重要的生理和病理功能。也有研究證明，抑制蛋白擁有作為治療靶點(diǎn)的潛力[3]。本文綜述抑制蛋白在心血管疾病、眼科疾病、代謝性疾病、精神疾病和神經(jīng)性疾病等常見具有遺傳傾向疾病中的作用和影響。

1 抑制蛋白與心血管疾病

心血管疾病是一系列涉及循環(huán)系統(tǒng)的疾病，可以細(xì)分為急性和慢性，一般有著相似的病因、病發(fā)過程。抑制蛋白的兩種亞型β-抑制蛋白1 和β-抑制蛋白2在心血管疾病中發(fā)揮重要且相反作用[4]。抑制蛋白亞型β-抑制蛋白1 對(duì)主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的β2-腎上腺素能受體的抑制作用可影響主動(dòng)脈平滑肌血管舒張，該亞型在動(dòng)脈松弛中有著關(guān)鍵作用[5]。有研究表明，亞型β-抑制蛋白1 的增多可加重腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞過量醛固酮的合成與分泌，從而增加心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)[6]。研究提示抑制蛋白亞型β-抑制蛋白1 在心血管系統(tǒng)中具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用[6]。然而，有研究闡述亞型β-抑制蛋白1 對(duì)心血管功能有保護(hù)作用，該亞型在心血管系統(tǒng)的作用仍存在爭議，需要進(jìn)一步研究[7]。此外，亞型β-抑制蛋白2 的激活可以抑制急性心肌梗死大鼠遠(yuǎn)端的心肌重構(gòu)，這有助于心肌梗死治療新措施的研究[8]。亞型β-抑制蛋白2 還可以通過激活小鼠心臟成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞膜中的血管緊張素Ⅱ1 型受體，刺激心肌細(xì)胞增殖，增強(qiáng)心肌收縮，該亞型作為一種重要的信號(hào)傳導(dǎo)支架為心臟功能的研究提供了新的目標(biāo)[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，藥物卡維地洛通過激活抑制蛋白調(diào)節(jié)Dicer 酶促進(jìn)心臟細(xì)胞質(zhì)中miRNAs 的成熟[7]。血管緊張素1 型受體抑制蛋白偏向配體TRV027 通過調(diào)控激活血管緊張素Ⅱ1 型受體/抑制蛋白/L 型鈣離子通路對(duì)未成熟心肌細(xì)胞產(chǎn)生長效正性肌力作用，證明抑制蛋白可以作為治療心血管疾病的新靶點(diǎn)[10]。

綜上所述，抑制蛋白在常見心血管疾病的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，且以抑制蛋白為作用靶點(diǎn)的藥物可用來治療心血管疾病，為臨床藥物研究治療心血管疾病提供了新的治療思路。

2 抑制蛋白與眼科疾病

在眼組織中，抑制蛋白存在于視網(wǎng)膜視錐和視桿兩種感光細(xì)胞內(nèi)。Pappalardo 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在3 代澳大利亞家庭挑選出的常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性個(gè)體中發(fā)現(xiàn)他們攜帶相同的抑制蛋白1 基因錯(cuò)義突變。之后發(fā)現(xiàn)來自埃及的4 例先天性靜止性夜盲癥患者皆因抑制蛋白-1 的剪接位點(diǎn)突變所致，進(jìn)一步證明了抑制蛋白亞型抑制蛋白-1 的突變?cè)谶z傳性視網(wǎng)膜疾病中起到關(guān)鍵作用[12]。另有研究在匈牙利家族中發(fā)現(xiàn)，先天性高度近視女性的染色體Xq13 上的抑制蛋白-3 基因（301770）發(fā)生突變，這種突變僅發(fā)生在女性，男性未發(fā)現(xiàn)[13]。Van Mazijk 等[14]進(jìn)一步證明抑制蛋白-3 基因突變引起的先天性高度近視僅發(fā)生在女性身上。研究發(fā)現(xiàn)抑制蛋白在遺傳性眼科疾病中的重要作用，也為以后研究先天性高度近視與性別之間存在的分子聯(lián)系提供新的思路[11-14]。

抑制蛋白是保持感光細(xì)胞與視網(wǎng)膜色素上皮之間視覺循環(huán)的重要分子[15]。抑制蛋白亞型抑制蛋白-1的過表達(dá)可上調(diào)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中堿性成纖維細(xì)胞生長因子促進(jìn)感光細(xì)胞的存活，并且下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β 抑制視網(wǎng)膜色素上皮的間質(zhì)轉(zhuǎn)化來維持視網(wǎng)膜穩(wěn)態(tài)[16]。視網(wǎng)膜色素上皮中亞型抑制蛋白-1 的調(diào)節(jié)可能成為治療視網(wǎng)膜疾病的新思路。另有研究發(fā)現(xiàn)，在抑制蛋白亞型抑制蛋白-1 敲除小鼠的中亞型抑制蛋白-3 對(duì)視網(wǎng)膜感光細(xì)胞具有保護(hù)作用，使其免受光誘導(dǎo)的損傷[17]。抑制蛋白亞型抑制蛋白-1 和抑制蛋白-3 在視網(wǎng)膜功能中發(fā)揮互補(bǔ)作用。亞型抑制蛋白-1 在阻斷小鼠視桿細(xì)胞的光傳導(dǎo)和光適應(yīng)的功能對(duì)晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。不同的是，亞型抑制蛋白-3 的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)表達(dá)主要在視錐細(xì)胞中[18]。亞型抑制蛋白-1 和抑制蛋白-3 的表達(dá)在視網(wǎng)膜疾病相關(guān)的基因晝夜節(jié)律和光依賴調(diào)節(jié)中可起到關(guān)鍵作用。藥物美地萘洛爾滴眼劑對(duì)患有視網(wǎng)膜色素變性的小鼠進(jìn)行治療后，抑制蛋白和視紫紅質(zhì)染色顯著增加，亞硝基應(yīng)激標(biāo)志物減少，保護(hù)視網(wǎng)膜感光細(xì)胞功能改善視網(wǎng)膜色素變性癥狀，證明抑制蛋白可以作為治療視網(wǎng)膜相關(guān)疾病的新靶點(diǎn)[19]。總之，抑制蛋白可以調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜中的視覺信號(hào)傳導(dǎo)，其突變或異常表達(dá)均可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞損傷和視覺障礙，為預(yù)防和治療視網(wǎng)膜相關(guān)疾病提供了新的策略。

3 抑制蛋白與精神疾病

精神分裂癥是一種破壞性的疾病，與不同大腦區(qū)域和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改變有關(guān)，在精神分裂癥患者中基底節(jié)內(nèi)多巴胺水平升高[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，抑制蛋白可通過與G 蛋白偶聯(lián)受體相結(jié)合阻斷G 蛋白的偶聯(lián)引起多巴胺受體的脫敏和內(nèi)化，使多巴胺水平降低[21]。抑制蛋白在多巴胺受體信號(hào)傳導(dǎo)起主導(dǎo)作用，通過介導(dǎo)蛋白激酶B 調(diào)節(jié)精神分裂癥對(duì)多巴胺的依賴性行為以改善精神分裂癥[22]。抑制蛋白通過與G 蛋白偶聯(lián)受體相互作用調(diào)控多巴胺受體以參與改善精神分裂癥，并為通路特異性抗精神類的靶向藥物提供了新的治療方向。

4 抑制蛋白與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

帕金森病是常見的神經(jīng)退行性疾病。研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞通過吞噬作用參與自噬過程，調(diào)控帕金森病炎癥的功能和調(diào)節(jié)[23]。小膠質(zhì)細(xì)胞中亞型β-抑制蛋白1 的敲除會(huì)改善帕金森病的病理特征，而亞型β-抑制蛋白2 的敲除會(huì)加重帕金森病的病理特征，揭示了抑制蛋白的兩種亞型在帕金森病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要但相反的作用，也為小膠質(zhì)細(xì)胞在帕金森病的研究發(fā)展中提供新的方向[24]。

另外有研究發(fā)現(xiàn)，偏向的DA2 受體激動(dòng)劑UNC9995可通過激活亞型β-抑制蛋白2 減少膠質(zhì)細(xì)胞分泌炎癥因子，防止多巴胺神經(jīng)元變性，對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用，可為以抑制蛋白為靶點(diǎn)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新的治療思路[25]。

5 抑制蛋白與代謝性疾病

抑制蛋白可導(dǎo)致全身葡萄糖和能量穩(wěn)態(tài)發(fā)生顯著變化，從而影響糖尿病主要是2 型糖尿病的產(chǎn)生[26]。抑制蛋白亞型β-抑制蛋白1 可以抑制脂肪細(xì)胞的肌源性重編程，下調(diào)血漿肌生長抑制素水平，保護(hù)多個(gè)外周組織的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)免受損傷，在維持血糖和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用[27]。另有研究表明，抑制蛋白亞型β-抑制蛋白1 和β-抑制蛋白2 在β細(xì)胞的過表達(dá)，引起胰島素受體底物下游胰島素信號(hào)通路增加，促進(jìn)胰島素釋放，提高細(xì)胞胰島素敏感性和糖耐量，為開發(fā)治療2 型糖尿病的藥物提供新的思路[28]。藥物叔丁基對(duì)苯二酚可以激活原代肝細(xì)胞中的抑制蛋白亞型β-抑制蛋白2 的表達(dá)，提高細(xì)胞存活率，減輕肝臟脂肪變性降低血糖水平和血清胰島素含量，改善2 型糖尿病癥狀[29]。綜上所述，抑制蛋白的調(diào)控在代謝性疾病中發(fā)揮重要作用。進(jìn)一步分析以抑制蛋白為靶點(diǎn)的藥物研究，從而指導(dǎo)新的治療方案以治療代謝性疾病。

6 抑制蛋白與其他遺傳傾向疾病

抑制蛋白是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可在多種炎癥相關(guān)疾病中發(fā)揮抗炎作用[30]。抑制蛋白亞型β-抑制蛋白2 可抑制核因子-κB 信號(hào)通路和NLRP3 炎癥小體的激活，改善巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎小鼠的癥狀[31]。且在缺乏抑制蛋白的膠原抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，抑制蛋白的缺失加劇了小鼠關(guān)節(jié)炎的癥狀[32]。這表明抑制蛋白具有一定程度上可以保護(hù)人們免受風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的潛在作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，抑制蛋白可影響淋巴細(xì)胞向肺部的聚集以影響哮喘炎癥的發(fā)生和發(fā)展，也可以通過調(diào)節(jié)支氣管松弛以改善哮喘癥狀[33]。抑制蛋白還可通過激活CC 趨化因子受體4 型介導(dǎo)的CD4+T 輔助2 型細(xì)胞活性調(diào)節(jié)改善哮喘炎癥[34]。有研究表明，CC 趨化因子受體5 拮抗肽可顯著增加支氣管上皮細(xì)胞中的抑制蛋白表達(dá)，改善哮喘支氣管炎癥狀[35]。證明抑制蛋白可通過調(diào)控CC 趨化因子受體4 型介導(dǎo)的信號(hào)通路等渠道改善哮喘癥狀，是預(yù)防和治療哮喘的新靶點(diǎn)。綜上所述，抑制蛋白通過調(diào)控炎癥信號(hào)通路改善相關(guān)的炎癥疾病，也為免疫炎癥疾病提供新的潛在治療靶點(diǎn)，為臨床藥物研究提供新的思路。

7 小結(jié)與展望

目前研究已知抑制蛋白的功能不僅與G 蛋白偶聯(lián)受體相互作用，還可以作為結(jié)合關(guān)鍵通路中間體的支架，影響細(xì)胞中通路活性的緊張水平，并在多種信號(hào)通路中發(fā)揮作用。抑制蛋白可以增強(qiáng)心血管收縮改善心臟功能，影響視網(wǎng)膜穩(wěn)態(tài)的平衡及遺傳性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生及發(fā)展，改善遺傳性精神疾病的癥狀，維持全身葡萄糖和能量穩(wěn)態(tài)，抑制蛋白是探索上述疾病發(fā)病機(jī)制和治療措施的潛在新靶標(biāo)。目前，抑制蛋白在不同的受體中調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄和其參與疾病發(fā)生的具體機(jī)制還有待深入研究，在偏向抑制蛋白靶向的藥物研制等方面還有待進(jìn)一步探索。抑制蛋白可能是未來臨床疾病和基礎(chǔ)研究的新方向。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。