當前原料藥監管檢查中存在的問題分析和監管建議

樓雙鳳 朱娟

摘 要 原料藥直接影響到藥品的質量，與藥品的安全、有效關系密切。本文梳理了我國對化學原料藥監管的法律法規要求，對當前原料藥監管在注冊檢查、藥品生產許可、上市后變更管理等方面存在的問題進行風險分析，同時提出了監管建議。

關鍵詞 原料藥 監管檢查 風險分析 監管建議

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2024）03-0051-04

引用本文 樓雙鳳， 朱娟. 當前原料藥監管檢查中存在的問題分析和監管建議[J]. 上海醫藥， 2024， 45（3）： 51-54.

Analysis of the problems and regulatory suggestions in the current supervision and inspection of active pharmaceutical ingredient

LOU Shuangfeng， ZHU Juan

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201210， China）

ABSTRACT Active pharmaceutical ingredients （APIs） can directly affect the quality of drugs， and are closely related to the safety and effectiveness of drugs. This paper reviews the legal and regulatory requirements for the current supervision of chemical APIs in China， analyzes the risk existing in the supervision of APIs in the registration inspection， drug production licensing， post-market change management and so on and puts forward regulatory proposals.

KEY WORDS APIs； regulatory inspection； risk analysis； regulatory recommendation

我國是原料藥生產與出口大國，近幾年受全球醫藥產業鏈的影響，我國原料藥產業戰略地位進一步提升，尤其是在抗擊新冠疫情的過程中，化學小分子藥物在保障公眾生命安全方面起到了舉足輕重的作用。目前，上海在國家藥品監督管理局藥品審評中心登記平臺上登記的原料藥約900多個，近年來多個創新原料藥獲批，較好地滿足了臨床用藥需求。根據原料藥全生命周期的管理要求，本文梳理了我國對化學原料藥監管的法律法規要求，結合當前原料藥監管檢查中存在的問題進行風險分析并提出監管建議，以期為原料藥監管提供有益參考。

1 當前原料藥監管的法規要求

根據2019年12月1日起施行的《中華人民共和國藥品管理法》（2019年修訂）[1]、2020年7月1日起施行的《藥品注冊管理辦法》（國家市場監督管理總局令第27號）[2]，以及2020年7月3日《國家藥監局綜合司關于新修訂<藥品管理法>原料藥認定以及有關法律適用問題的復函》[3]要求，化學原料藥按照藥品管理，實行審批準入制度。化學原料藥生產企業應當在“原輔包登記平臺”進行登記，并按照有關登記要求提交技術資料，明確生產場地地址等信息。藥品監管部門按照《中華人民共和國藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》等有關規定開展審評審批。對于創新原料藥，須與制劑關聯審評；對于仿制境內已上市制劑所用原料藥，可選擇單獨審評或與制劑關聯審評。關聯審評通過或單獨審評審批通過的，“原輔包登記平臺”更新登記狀態標識，同時核發原料藥批準通知書及其附件。

《藥品注冊管理辦法》明確國家藥品監督管理局根據藥物創新程度、藥物研究機構既往接受核查情況等，基于風險決定是否開展藥品注冊核查；對于藥品注冊生產現場核查，根據申報注冊的品種、工藝、設施、既往接受核查情況等因素，基于風險決定是否開展。藥品注冊核查重點核實藥品注冊申報資料的真實性、一致性以及藥品上市商業化生產條件、合規性、數據可靠性等，對相關注冊申請事項申報資料中涉及的研制現場和生產現場開展的核查活動，必要時對藥品注冊申請所涉及的原料藥生產企業等開展延伸檢查。

2020年7月1日起施行的《藥品生產監督管理辦法》（國家市場監督管理總局令第28號）[4]明確，原料藥生產企業的分類碼為D，2020年換證工作中原料藥生產企業統一換成分類碼為D的《藥品生產許可證》。2019年施行的《中華人民共和國藥品管理法》取消了原有GMP認證，同時明確從事藥品生產活動應當遵守藥品生產質量管理規范，建立健全的藥品生產質量管理體系，保證藥品生產全過程持續符合法定要求。《藥品生產監督管理辦法》規定原址或者異地新建、改建、擴建車間或生產線的應申請開展GMP符合性檢查。原料藥GMP符合性檢查依據《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）及附錄《原料藥》等標準執行。

2022年11月國家藥監局綜合司公開征求《關于化學原料藥再注冊管理等有關事項的公告（征求意見稿）》意見[5]，明確對化學原料藥實施再注冊，以在確定的監管周期內對生產能力、質量管理符合情況進行確認，對生產、銷售、抽檢、變更等情況進行總結，對于落實化學原料藥的屬地監管職責、強化化學原料藥生產企業的主體責任、確保藥品質量安全具有重要意義。

2 原料藥監管檢查中存在的問題

由于原料藥登記備案制的落實、藥品注冊現場核查新規的出臺、藥品上市許可持有人制度的實施等原因，原料藥生產企業在法規符合性及生產質量管理等方面存在若干風險隱患，本文對原料藥監管檢查過程中發現的問題進行了風險分析和思考。

2.1 部分原料藥生產工藝未經注冊核查的問題

目前藥品注冊現場核查實施以國家局組織為主，不再實施“逢審必查”的核查模式，基于風險決定是否開展現場核查，必要時對藥品注冊申請所涉及的原料藥生產企業等開展延伸檢查。另外，藥品上市申請和補充申請均采取審評、核查和檢驗并行開展的方式，啟動注冊現場核查時相關的藥品生產工藝尚未經過審評的，其工藝后續很可能因審評要求發生變化。因此，會導致獲批后的部分原料藥生產工藝未經注冊核查的情況，給上市后藥品監管帶來風險隱患。

原料藥實施登記備案制之前，省級監管部門對原料藥有部分審評審批職能，在原料藥獲批上市前就對其生產工藝特點、產品質量控制情況有較多了解，上市后監管往往可做到有的放矢。而原料藥實施登記備案制之后，原料藥登記和重大變更都是向國家局申報補充申請，省級監管部門不再掌握相關資料，在開展原料藥上市后監管過程中存在一定的困難。

2.2 同一原料藥多個生產工藝的監管問題

對于同一產地生產的同一原料藥，如根據制劑要求須按不同工藝生產的，登記人可以按照不同登記號進行申報。上市后監管應重視對不同登記號原料藥產品質量的監管，以免以偏概全。同時原料藥再注冊企業因關注的是對產品批準文號的延續，存在再注冊只申報某一關聯生產工藝，其他登記號的不同生產工藝未經再注冊的情況。

另外，有的企業同一種原料藥在國內外多個市場注冊，該原料藥國內注冊的生產工藝、供應商、質量標準與國外市場均有區別，在生產質量管理中有國際市場與國內市場原料藥發生混淆的風險。比如，原料藥生產過程中涉及多個不同中間體，國內市場的原料藥與國外市場原料藥在工藝或起始物料供應商有區別，企業沒有明確規定如何區分不同起始物料供應商及不同工藝生產的中間體。

2.3 原料藥生產許可的問題

原料藥生產步驟較多并分散于多個生產車間，有可能出現個別生產工序涉及場地未經許可的情況。如企業在原料藥上市注冊申報之前新增該原料藥生產范圍，但國家藥品監督管理局藥品審評中心審評過程中發補要求原料藥生產工序往前延伸，延伸工序的生產場地及生產設備都未經藥品生產許可。企業以增加延伸工序后的原料藥工藝獲得批準。企業因為《藥品生產許可證》已有該原料藥生產范圍，沒有再次對新增生產區域部分進行許可申請，在產品生產上市前申請了GMP符合性檢查，與該原料藥許可合規方面沒有有效銜接。

2.4 多品種共線生產監管的問題

藥品上市許可持有人制度的深入實施，促進了醫藥市場要素的靈活流動，實現了藥品所有權和藥品生產的分離，委托生產成為較普遍的藥品生產模式，多產品共線風險管理日益成為藥品生產企業管理的難點。因此，針對多產品共線生產導致的污染和交叉污染，生產企業應進行共線生產風險評估，同樣是原料藥監管需要持續關注的質量風險。

2.5 原料藥上市后變更的問題

上市后變更始終是藥品監管的重點和難點，對原料藥監管檢查中也發現存在變更評估不充分、變更管理不規范的情況。如企業新增起始物料供應商，新增起始物料的合成路線、質量標準與原供應商發生變更，企業自評為微小變更，未對照《已上市化學藥品變更管理辦法》[6]和《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》[7]進行變更評估和申報。另外，對常年不生產原料藥恢復生產時注冊核準工藝的界定也是需要考量的難點問題。如原料藥因長期停產，原有生產工藝、生產設備、生產批量、起始物料供應商及質量標準信息缺失，并且企業在重新啟動該原料藥生產的過程中往往同時結合變更生產場地及設施設備變更。因此該原料藥在恢復生產過程中需要進行生產許可和GMP符合性檢查，但涉及較多內容變更并且變更評估缺少對比信息，給監管部門開展許可檢查和GMP符合性檢查帶來挑戰。

3 原料藥監管的實施建議

3.1 強化注冊核查和上市后監管的有效銜接

原料藥實施登記備案制之后，原料藥登記和重大變更都是直接向國家局申報，而近年來注冊核查有采取國家局與省局聯合核查的方式，因此聯合核查為省級監管部門掌握原料藥注冊生產工藝、質量研究等相關資料提供了很好的契機，做好注冊核查和上市后監管的有效銜接，為加快藥品上市進程以及原料藥上市后的高質量監管提供保障。

3.2 督促藥品生產企業落實主體責任

包括督促原料藥生產企業及制劑生產企業認真履行好藥品質量第一責任人的職責，確保質量管理體系的正常運行并持續提升。原料藥生產企業要嚴格按照注冊核準的處方工藝組織生產，對實施的變更按照法律法規、技術指導原則的要求進行研究驗證、評估變更類別、執行與變更類別相應的變更補充申請或備案。藥品制劑生產企業須完善原料藥供應商審計，以確保所用原料藥的質量和安全性。對原料藥的生產變更情況，制劑生產企業應對其影響進行積極的研究和評估，并及時進行登記備案或申報審評審批，不斷完善原料藥品種檔案信息。

3.3 強化原料藥生產許可管理

重視上市藥品的法規符合性，藥品生產許可技術審評及審批應嚴格按照《中華人民共和國藥品管理法》及《藥品生產監督管理辦法》的規定從廠房設施、設備、文件制度、人員、檢驗儀器設備等幾大方面要求上市產品的生產滿足許可要素。對原料藥許可更是要結合生產工序多、周期長的特點，關注注冊前許可條件與注冊批準后產品生產要求的區別，以及上市后變更等情況，確保整個生產過程的所有環節在合法許可范圍內。

3.4 嚴格原料藥共線生產管理

基于《藥品共線生產質量風險管理指南》[8]中持有人主導、生命周期和質量風險管理等共線生產策略原則，持有人/生產企業應強化共線生產風險防控意識，及時充分評估共線生產可行性，更新共線生產策略，從生產設施、設備、人員、文件及清場清潔執行等方面制定適宜的風險控制措施，防止污染與交叉污染[9]。

3.5 關注原料藥上市后變更管理

對于原料藥注冊申請人，需要正確把控對關鍵工藝參數（critical processing parameters， CPP）、關鍵質量屬性（critical quality attributes， CQA）的識別和認識，不斷提升藥品研發、生產工藝驗證及申報資料撰寫的能力，確保注冊核準生產工藝的準確性、完整性。原料藥生產的起點及工序應當與注冊批準的要求一致。在監管過程中重視上市后藥品在工藝、批量、起始物料供應商、生產設備等方面的變更情況，明確企業應按照《藥品注冊管理辦法》《上市后藥品變更管理辦法》和《已上市化學藥品變更指導原則》的要求做好上市后藥品變更研究及評估工作，并按變更等級做好報告、備案或補充申請工作[10]。

4 結語

近幾年關于原料藥的政策法規變化較大，但原料藥作為藥品管理的基本要求沒有變。新形勢下應遵循原料藥生命周期管理的要求，結合原料藥品種特點，強化風險管理，從原料藥注冊現場核查、生產許可、GMP符合性檢查、上市后變更管理等方面入手，做好原料藥上市前后的銜接，履行好監管職責，保障原料藥產品質量。

參考文獻

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[4] 國家市場監督管理總局. 藥品生產監督管理辦法[EB/OL]. （2020-01-22）[2023-03-31]. https：//www. samr.gov.cn/zw/zfxxgk/fdzdgknr/fgs/art/2023/art_ 65070d0ee03a4109ac831ee7b3cee51c.html.

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[6] 國家藥品監督管理局. 國家藥監局關于發布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的公告（2021年 第8號）[EB/ OL]. （2021-01-13）[2023-03-31]. https：//www.nmpa.gov.cn/ xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20210113142301136.html.

[7] 國家藥品監督管理局藥品審評中心. 國家藥監局藥審中心關于發布《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》的通告 [EB/OL]. （2021-02-10）[2023-03-31]. https：//www.cde.org.cn/main/news/ viewInfoCommon/4ec3dca752a82347bdf24ad3d3e85113.

[8] 國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心. 關于發布《藥品共線生產質量風險管理指南》的通告[EB/OL].（2023-03-06） [2023-03-31]. https：//www.cfdi.org.cn/resource/ news/15188.html.

[9] 樓雙鳳， 曹輝， 張闖. 藥品共線生產問題分析及建議[J].中國醫藥工業雜志， 2022， 53（7）： 1062-1065.

[10] 王佳， 袁利佳. 原料藥、藥用輔料和藥包材登記和關聯審評管理工作現狀及優化建議[J]. 中國臨床藥理學雜志， 2021， 37（24）： 3397-3400.