縮宮素注射液與氯化鈉注射液的配伍穩(wěn)定性研究

施建國 蔣宇丹

摘 要 目的：考察縮宮素注射液與氯化鈉注射液的配伍穩(wěn)定性。方法：將縮宮素注射液分別與不同pH及不同內(nèi)包材的0.9%氯化鈉注射液進(jìn)行配伍，在室溫條件下考察配伍溶液的穩(wěn)定性。結(jié)果：配伍溶液的性狀、pH、滲透壓、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)和含量均無明顯變化。結(jié)論：縮宮素注射液與不同pH和不同內(nèi)包材的0.9%氯化鈉注射液配伍后，在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

關(guān)鍵詞 縮宮素注射液 0.9%氯化鈉注射液 配伍穩(wěn)定性 內(nèi)包材

中圖分類號：R961； R979.22 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）03-0076-04

引用本文 施建國， 蔣宇丹. 縮宮素注射液與氯化鈉注射液的配伍穩(wěn)定性研究[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（3）： 76-79.

Study on compatibility stability of oxytocin injection with sodium chloride injections

SHI Jianguo， JIANG Yudan

（Shanghai Harvest Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201206， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the compatibility stability of oxytocin injection with sodium chloride injections. Methods： Oxytocin injection was compatible with 0.9% sodium chloride injection of different pH and different inner packaging materials， and the stability of the compatible solution was investigated at room temperature. Results： There were no significant changes in the appearance， pH， osmotic pressure， insoluble particles， related substances and the content of oxytocin. Conclusion： Oxytocin injection is stable within 24 hours when mixed with 0.9% sodium chloride injection with different pH and different inner packaging materials.

KEY WORDS oxytocin injection； 0.9% sodium chloride injection； compatibility stability； inner packaging materials

縮宮素，又稱為催產(chǎn)素，是一個含9個氨基酸的多肽激素。臨床主要用于促進(jìn)分娩和引產(chǎn)、催產(chǎn)，也用于防治和治療產(chǎn)后出血[1-2]。研究顯示縮宮素的結(jié)構(gòu)對酸堿的變化比較敏感，在pH 3～5之間最為穩(wěn)定，在強(qiáng)酸、中性和堿性條件下，肽鏈均會產(chǎn)生變化[1]。根據(jù)市售縮宮素注射液說明書[3]，當(dāng)用于引產(chǎn)、催產(chǎn)時，其須與氯化鈉注射液進(jìn)行配伍，但氯化鈉注射液的pH為4.5～7.0[4]，近中性，且范圍較寬，同時市售氯化鈉注射液有不同內(nèi)包材，目前無文獻(xiàn)對其內(nèi)包材進(jìn)行相關(guān)配伍研究。靜脈輸液是臨床最常用的用藥途徑之一。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》[5]明確化藥注射劑進(jìn)行一致性評價須在穩(wěn)定性研究過程中開展配伍穩(wěn)定性研究，以確保產(chǎn)品臨床配伍過程中的質(zhì)量安全。因此，本研究采用不同pH（高、中、低）及不同內(nèi)包材的氯化鈉注射液與縮宮素注射液進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究，以確定其在臨床使用中的安全性。

1 材料與方法

1.1 儀器

Agilent 1260液相色譜儀，DAD檢測器、自動進(jìn)樣器（美國安捷倫科技有限公司）；Sartorius CPA225D電子天平（德國賽多利斯科學(xué)儀器有限公司）；Seven Excellence TM S470-K pH計（梅特勒-托利多國際貿(mào)易（上海）有限公司）；SMC 30D滲透壓儀（天津天河分析儀器有限公司）；GWF-8JD不溶性微粒測定儀（天津天河分析儀器有限公司）。

1.2 試藥

縮宮素對照品（批號R05360，USP）；縮宮素注射液（規(guī)格1 mL∶10單位，批號Y25210401、Y25210402、Y25210403，上海禾豐制藥有限公司）；0.9%氯化鈉注射液（批號2105113201，石家莊四藥有限公司）；0.9%氯化鈉注射液（批號21062004V、21090305S，雙鶴藥業(yè)有限公司）。乙腈為色譜純，水為超純水，其他試劑均為市售分析純。

1.3 方法

1.3.1 氯化鈉注射液的準(zhǔn)備

市售氯化鈉注射液的pH基本位于中限，實驗過程中高限樣品用0.25 mol/L NaOH溶液調(diào)節(jié)氯化鈉注射的pH至7.0，再倒回原內(nèi)包裝中，低限樣品用0.12 mol/L HCl溶液調(diào)節(jié)氯化鈉注射的pH至4.5（表1）。

1.3.2 溶液制備

根據(jù)縮宮素注射液（1 mL∶10單位）說明書[3]：靜脈滴注，一次2.5～5單位，用氯化鈉注射液稀釋至每1 ml含有0.01單位，因濃度過低，不利于開展有關(guān)物質(zhì)檢驗和含量測定，因此用于有關(guān)物質(zhì)檢驗和含量測定的配伍溶液采用每1 mL含1單位的濃度進(jìn)行。

1）配伍溶液① 用氯化鈉注射液稀釋至每1 mL含有0.01單位縮宮素的溶液，采用氯化鈉注射液的內(nèi)包材存放配伍溶液，在室溫條件下分別放置0、4、8、24 h測定配伍液的性狀、pH、不溶性微粒和滲透壓。

2）配伍溶液② 用氯化鈉注射液稀釋至每1 mL含有1單位縮宮素的溶液，采用氯化鈉注射液的內(nèi)包材存放配伍溶液，在室溫條件下分別放置0、4、8、24 h測定配伍液的有關(guān)物質(zhì)和含量。

3）對照溶液 精密量取配伍溶液②1 mL，置10 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻。

4）對照品溶液 取縮宮素對照品1支，用水溶解并定量稀釋制成每1 mL約含縮宮素1單位的溶液。

1.3.3 配伍溶液的檢驗方法

1）3批縮宮素注射液（pH分別為3.6、3.7、3.7）與不同pH、不同內(nèi)包材氯化鈉注射液配伍，性狀、pH、不溶性微粒、滲透壓測定 均采用2020年版中國藥典四部通則進(jìn)行檢查[6]。

2）色譜條件 ①有關(guān)物質(zhì) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以15.6 g/L磷酸二氫鈉水溶液為流動相A，以乙腈-水（1∶1）為流動相B，按表2梯度洗脫，流速為1.5 mL/min，檢測波長為220 nm，柱溫為室溫，進(jìn)樣體積100 μL。②含量測定 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.2%磷酸溶液-乙腈（85∶15）為流動相，檢測波長為220 nm，柱溫為40 ℃，進(jìn)樣體積100 μL。

2 結(jié)果

2.1 性狀、pH、不溶性微粒、滲透壓

在24 h內(nèi)性狀、pH、不溶性微粒、滲透壓均無明顯變化（表3、4、5），按市售氯化鈉注射液（pH中限）進(jìn)行配伍后pH均不大于5.0，表明配伍后的縮宮素注射液穩(wěn)定性良好。

2.2 有關(guān)物質(zhì)

取配伍溶液②和對照溶液適量，分別進(jìn)行液相色譜分析。結(jié)果顯示，24 h內(nèi)配伍溶液未產(chǎn)生未知雜質(zhì)。

2.3 含量測定

精密量取配伍溶液②及對照品溶液適量，分別進(jìn)行液相色譜儀分析，按外標(biāo)法以峰面積計算縮宮素含量。結(jié)果顯示，24 h內(nèi)各配伍液中縮宮素含量無顯著變化（表6），3批含量變化范圍分別為97.1%～100.2%、97.3%～100.5%、95.2%～99.8%，變化均小于5%（大于5%認(rèn)為存在顯著差異），表明各種氯化鈉注射液的內(nèi)包材對縮宮素?zé)o吸附作用。

3 討論

目前無文獻(xiàn)對不同內(nèi)包材，不同pH的配伍用溶液同時進(jìn)行相關(guān)配伍穩(wěn)定性研究，因此本研究可以給臨床用藥提供依據(jù)?？s宮素注射液在紫外條件下吸收較弱，本研究中有關(guān)物質(zhì)采用縮宮素的最大吸收波長220 nm測定，與中國藥典[4]1789-1790中收載的一致。但當(dāng)按配伍要求進(jìn)行稀釋后，濃度由于過低，不利于有關(guān)物質(zhì)的檢測，因此本研究中有關(guān)物質(zhì)檢查僅對比了配伍過程中是否產(chǎn)生新雜質(zhì)，其更靈敏的測定方法尚有待于后續(xù)研究確定。

參考文獻(xiàn)

[1] 陳建國， 陸益紅， 黃青， 等. 縮宮素的制備及其質(zhì)量分析研究進(jìn)展[J]. 中國生化藥物雜志， 2012， 33（5）： 698-700.

[2] 沈小雅， 陳娟娟. 縮宮素的藥理與用藥規(guī)范[J]. 中華產(chǎn)科急救電子雜志， 2018， 7（4）： 253-256.

[3] 深圳韓宇藥業(yè)股份有限公司. 縮宮素注射液說明書[EB/OL]. [2023-11-03]. https：//zy.yaozh.com/instruct/ sms20230320/wj202303130904. pdf.

[4] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典2020年版二部 [M].北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2020： 1631.

[5] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》等3個文件的通告（2020年第2號） [EB/OL]. （2020-05-14）[2023-11-06]. https：//www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ d9c6f118b773f54e8feba3519bf78a11.

[6] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典2020年版四部 [M].北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2020： 84-86； 122-129.