右美托咪定在重癥患兒鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的有效性和安全性分析

黃穎，董鴻捌，陳云娥

廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院，廈門市婦幼保健院，廈門 361000

兒童重癥監(jiān)護(hù)室（pediatric intensive care unit，PICU）患兒處于強(qiáng)烈應(yīng)激環(huán)境中，除對(duì)原發(fā)性疾病的治療有影響，還可影響患兒的呼吸、循環(huán)、代謝、免疫及神經(jīng)系統(tǒng)[1-2]。使用鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛治療保持患兒安全和舒適已成為PICU 治療的基本環(huán)節(jié)，對(duì)臨床治療具有重要意義[3]。右美托咪定是一種高效的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，可激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)α2受體腦干藍(lán)斑區(qū)，而與γ-氨基丁酸受體（γ-aminobutyric acid，GABA）無(wú)關(guān)[4]，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感及抗焦慮等作用，無(wú)明顯的呼吸抑制，更適合于兒童的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，具有良好的臨床應(yīng)用前景。本研究討論右美托咪定通過(guò)靜脈持續(xù)給藥對(duì)兒童鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的影響，采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta 分析右美托咪定用于兒童的有效性和安全性，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、EMBASE、ClinicalTrials.gov、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI 數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)檢索系統(tǒng)。文獻(xiàn)檢索時(shí)間從建庫(kù)開(kāi)始直至2021 年5 月，本文按PRISMA 原則進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta 分析[5]。查找所有有關(guān)右美托咪定用于兒童重癥監(jiān)護(hù)室的隨機(jī)對(duì)照研究。根據(jù)檢索策略，使用自由詞和主題詞進(jìn)行檢索，并根據(jù)制訂好的文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)來(lái)篩選相關(guān)文獻(xiàn)。中文關(guān)鍵詞包括“右美托咪定”“兒童”“嬰兒”“鎮(zhèn)靜”“鎮(zhèn)痛”“重癥監(jiān)護(hù)室”等；英文關(guān)鍵詞有“Dexmedetomidine”“Child”“Children”“Infant”“Infants”“sedation”“analgesia”“intensive care unit”等。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對(duì)象 兒童重癥監(jiān)護(hù)室（PICU）需鎮(zhèn)靜的非心臟病術(shù)后的患者，年齡小于18 歲。

1.2.2 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用以靜脈給予右美托咪定為主的鎮(zhèn)靜方案，對(duì)照組采用安慰劑或其他鎮(zhèn)靜藥物的鎮(zhèn)靜方案，分組設(shè)計(jì)上采用隨機(jī)對(duì)照的原則。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為安全性指標(biāo)，包括譫妄、心動(dòng)過(guò)緩、低血壓的發(fā)生率以及死亡率；次要結(jié)局指標(biāo)為有效性指標(biāo)，包括PICU 住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間，被選中的文獻(xiàn)至少包含以上結(jié)局指標(biāo)之一。

1.2.4 研究設(shè)計(jì)類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)符合以下任何一條或多條的文獻(xiàn)進(jìn)行刪除：①心臟病術(shù)后需進(jìn)入PICU 治療的患者；②右美托咪定非靜脈管理試驗(yàn)；③已發(fā)表過(guò)、內(nèi)容重復(fù)的病例報(bào)告、數(shù)據(jù)資料太少或描述不全的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取 根據(jù)所研究的目的，制訂好數(shù)據(jù)信息提取表，所有的文獻(xiàn)由兩名研究者各自獨(dú)立檢閱并按題目或摘要的內(nèi)容進(jìn)行審閱，對(duì)于存在的分歧通過(guò)討論或第三者獨(dú)立評(píng)估的方式解決。

1.5 質(zhì)量控制 由兩名獨(dú)立研究者將納入的文獻(xiàn)研究采用隨機(jī)對(duì)照的研究評(píng)價(jià)量表，選用Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具，制作偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 對(duì)于無(wú)法合并的指標(biāo)進(jìn)行描述性分析，對(duì)可合并的指標(biāo)采用RevMan5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)差異（risk difference，RD）及其95%CI表示；計(jì)量資料，如采用同一指標(biāo)測(cè)量時(shí)以加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）為效應(yīng)指標(biāo)，否則計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）。研究的異質(zhì)性采用I2和P值評(píng)價(jià)，若P≥0.1，I2＜50%為各研究間的異質(zhì)性較小，可行合并分析，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若P＜0.1，I2≥50%，則研究結(jié)果間的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，先探討異質(zhì)性的來(lái)源，若均無(wú)法解釋時(shí)可考慮使用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索國(guó)內(nèi)外所有右美托咪定用于兒童重癥監(jiān)護(hù)室鎮(zhèn)靜的文獻(xiàn)，初檢文獻(xiàn)共1742 篇，經(jīng)過(guò)篩選后納入6 項(xiàng)研究，具體文獻(xiàn)檢索流程的要求繪制成PRISMA 流程圖。見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征 納入研究的基本特征見(jiàn)表1。6 個(gè)研究共納入試驗(yàn)組730 例，對(duì)照組751 例，以上研究試驗(yàn)組和對(duì)照組樣本量明確，各研究均提及基線資料一致，具有可比性。

表1 納入研究的一般特征

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 6 項(xiàng)納入研究均為隨機(jī)對(duì)照研究，根據(jù)隨機(jī)分配方案、分配隱藏、是否施盲、是否出現(xiàn)脫落及失訪病例進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估。見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta 分析結(jié)果

2.4.1 右美托咪定對(duì)兒童患者PICU 住院時(shí)間的影響 共2 項(xiàng)研究[6，8]報(bào)道了PICU 住院時(shí)間，其中右美托咪定組共73 例，對(duì)照組72 例，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.59，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，與對(duì)照組比較，右美托咪定組PICU 住院時(shí)間明顯縮短（SMD-0.72，95%CI-1.06～-0.39，P＜0.0001）。見(jiàn)圖3。

圖3 右美托咪定對(duì)兒童患者PICU住院時(shí)間的影響

2.4.2 右美托咪定對(duì)兒童患者機(jī)械通氣時(shí)間的影響 共4 項(xiàng)研究報(bào)道了機(jī)械通氣時(shí)間[6-7，9-10]，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2=81%），且由于這4 項(xiàng)研究的機(jī)械通氣時(shí)間單位、數(shù)據(jù)分布類型、以及右美托咪定的使用劑量不同，因此我們采用描述性分析進(jìn)行評(píng)價(jià)。童文佳[6]、Liu Y[9]、Saleh RH[7]等研究數(shù)據(jù)分布類型屬于正態(tài)分布，童文佳等[6]研究右美托咪定組先予負(fù)荷劑量，隨后以維持劑量輸注，Liu Y等[9]的研究以負(fù)荷劑量持續(xù)輸注，Saleh RH 等[7]研究使用維持劑量輸注，結(jié)果均顯示右美托咪定組比對(duì)照組機(jī)械通氣時(shí)間縮短；Aydogan MS 等[10]這項(xiàng)研究采用中位數(shù)描述數(shù)據(jù)的均值，樣本量較小，數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布，右美托咪定使用維持劑量輸注，結(jié)果顯示機(jī)械通氣時(shí)間較對(duì)照組縮短。見(jiàn)表2。

表2 右美托咪定對(duì)兒童患者機(jī)械通氣時(shí)間的影響

2.4.3 右美托咪定對(duì)兒童患者譫妄的影響 共2 項(xiàng)研究[9-10]報(bào)道了譫妄的發(fā)生率，其中右美托咪定組共56 例，對(duì)照組56 例，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.68，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，與對(duì)照組比較，右美托咪定組譫妄的發(fā)生率明顯降低（RD-0.14，95%CI-0.27～-0.02，P=0.03）。見(jiàn)圖4。

圖4 右美托咪定對(duì)兒童患者譫妄的影響

2.4.4 右美托咪定對(duì)兒童患者心動(dòng)過(guò)緩的影響 共3 項(xiàng)研究[9-11]報(bào)道了心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率，其中右美托咪定組共76 例，對(duì)照組66 例，各項(xiàng)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.05，I2=66%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，與對(duì)照組比較，右美托咪定組心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RD0.05，95%CI-0.09～0.20，P=0.46）。見(jiàn)圖5。

圖5 右美托咪定對(duì)兒童患者心動(dòng)過(guò)緩的影響

2.4.5 右美托咪定對(duì)兒童患者低血壓的影響 共3 項(xiàng)研究[9-11]報(bào)道了低血壓的發(fā)生率，其中右美托咪定組共76 例，對(duì)照組66 例，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.00，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，與對(duì)照組比較，右美托咪定組低血壓的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RD0.00，95%CI-0.05～0.05，P=1.00）。見(jiàn)圖6。2.4.6 右美托咪定對(duì)兒童患者死亡率的影響 共2 項(xiàng)研究[6，8]報(bào)道了死亡率，其中右美托咪定組共629 例，對(duì)照組660 例，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.90，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，與對(duì)照組比較，右美托咪定組死亡率明顯降低（RD-0.06，95%CI-0.08～-0.03，P＜0.0001）。見(jiàn)圖7。

圖6 右美托咪定對(duì)兒童患者低血壓的影響

3 討論

理想和適度鎮(zhèn)靜可縮短機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間，能保證機(jī)械通氣及相關(guān)輔助支持治療的適當(dāng)、有效進(jìn)行[12]。右美托咪定屬于一種強(qiáng)效、高選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜和抗焦慮抑制交感神經(jīng)的作用，其優(yōu)勢(shì)在于達(dá)到靶目標(biāo)鎮(zhèn)靜的同時(shí)，使患者能在刺激下被喚醒，減少其他鎮(zhèn)靜藥物的使用量，很好地耐受氣管導(dǎo)管和機(jī)械通氣[13]。右美托咪定在感染性休克、器官保護(hù)方面發(fā)揮重要作用，而淺鎮(zhèn)靜較深鎮(zhèn)靜在縮短機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 住院時(shí)間及降低病死率方面有明顯優(yōu)勢(shì)，有研究表明，輕度持續(xù)鎮(zhèn)靜可以縮短機(jī)械通氣時(shí)間，減少ICU 住院時(shí)間，同時(shí)減輕炎癥因子生成，使膿毒癥的發(fā)生率降低，縮短PICU 住院時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間，這與本研究結(jié)果一致[6，14-16]。

有研究表明，20%～40%的危重患者會(huì)發(fā)生譫妄，其發(fā)生率與危重患者的ICU 住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間有關(guān)，是病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致病死率升高及認(rèn)知功能障礙等并發(fā)癥[17]。本研究顯示右美托咪定組與對(duì)照組相比，可降低譫妄的發(fā)生率。苯二氮?類藥物易導(dǎo)致譫妄發(fā)生的原因是由于能增加γ-GABA 與中樞性GABA 受體親和力，影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的水平，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，增加譫妄的風(fēng)險(xiǎn)[4]。而右美托咪定發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用的機(jī)制與γ-GABA受體無(wú)關(guān)，激活了內(nèi)源性非快速動(dòng)眼（NREM）促睡眠途徑，可有效預(yù)防譫妄的發(fā)生，降低危重兒童死亡率。

右美托咪定產(chǎn)生典型的劑量依賴性雙相血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，其效應(yīng)由中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腎上腺素受體介導(dǎo)。大劑量的右美托咪定可能會(huì)引起外周的血管平滑肌的α2受體激活，血管收縮，導(dǎo)致短暫性高血壓，低劑量的右美托咪定抑制交感神經(jīng)釋放兒茶酚胺和增加迷走神經(jīng)的α2腎上腺素受體從而導(dǎo)致系統(tǒng)性低血壓[18]。在兒童中右美托咪定誘發(fā)的高血壓的報(bào)道有限，且由于高血壓本身發(fā)生時(shí)間較短，此類數(shù)據(jù)臨床采集存在困難，同時(shí)較難避免人為造成的數(shù)據(jù)遺漏最終影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，因此本次研究中，主要討論右美托咪定與患兒低血壓之間的關(guān)系。除外心臟功能紊亂的研究，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共有3 篇，結(jié)果表明右美托咪定與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究表明右美托咪定對(duì)危重兒童心血管的影響的危險(xiǎn)因素包括年齡小、劑量大、重復(fù)給藥[19]。右美托咪定以維持劑量緩慢泵入可產(chǎn)生抗交感和增加迷走神經(jīng)活性的作用，減少心肌的血流量，對(duì)低血壓的影響呈一定的可逆性，當(dāng)輸液停止時(shí)，血壓可恢復(fù)至正常。

右美托咪定對(duì)于心率的影響，不論是兒童還是成人，均有劑量依賴性心動(dòng)過(guò)緩。除外心臟血流動(dòng)力學(xué)影響大的心臟病術(shù)后患兒，最后納入研究有3 篇，結(jié)果表明，右美托咪定組心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管有研究表明患兒使用右美托咪定后心電圖表現(xiàn)為心率降低，竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間、基礎(chǔ)竇性周期、文氏周期、房室結(jié)有效不應(yīng)期及心房不應(yīng)期均有延長(zhǎng)，但收縮壓、平均動(dòng)脈壓、呼吸頻率和呼氣末二氧化碳、氧飽和度、ECG 間期無(wú)明顯變化，沒(méi)有臨床意義上的心動(dòng)過(guò)緩[20]。

綜上所述，右美托咪定作為一種新型的高選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感及抗焦慮等作用，且呼吸抑制小，在兒童重癥監(jiān)護(hù)患兒使用能夠縮短PICU 住院時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間，減少譫妄的發(fā)生率，降低死亡率，且對(duì)心率及血壓無(wú)不良影響，有利于重癥患兒的轉(zhuǎn)歸。