健脾滲濕解毒湯治療濕濁中阻型高尿酸血癥的臨床效果

吳小翠 楊文奎 邱曉堂 葉文靜

海南省中醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南?？?570203

高尿酸血癥是人體嘌呤代謝失衡，導(dǎo)致尿酸生成過多或排泄障礙所產(chǎn)生的疾病[1]。近年我國(guó)高尿酸血癥的發(fā)病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，且和年齡呈正相關(guān)[2-3]。高尿酸血癥可導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作，且與心腦血管病、糖尿病、慢性腎臟病、腫瘤等疾病的形成、發(fā)展、預(yù)后有著緊密關(guān)系[4-8]。西藥治療高尿酸血癥降尿酸效果較好，但易出現(xiàn)如胃腸道反應(yīng)、皮疹、肝損等副作用及不良反應(yīng)，且肝腎功能損害及嚴(yán)重心血管疾病患者的使用有所限制[9-10]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療高尿酸血癥具有個(gè)體化分證論治、多元化、多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)勢(shì)，改善臨床癥候的同時(shí)還能通過對(duì)全身綜合的調(diào)理使機(jī)體扭轉(zhuǎn)“亞健康”的狀態(tài)。張永杰教授為首屆全國(guó)名中醫(yī)，將高尿酸血癥歸于中醫(yī)學(xué)“濁毒癥”范疇，總結(jié)其病機(jī)為濕濁內(nèi)阻、壅滯血脈，治以“除濕泄?jié)幔須馔ńj(luò)，佐以清熱”為法，以四妙散為底，創(chuàng)立健脾滲濕解毒湯，臨床療效頗驗(yàn)[11]。本研究旨在探討健脾滲濕解毒湯治療濕濁中阻型高尿酸血癥的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年2 月至2022 年12 月于海南省中醫(yī)院內(nèi)分泌科門診或病房診治的高尿酸血癥患者108例，依照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對(duì)照組，各54例。研究組中男48 例，女6 例；年齡23～76 歲，平均（44.19±12.86）歲；病程5 個(gè)月～8 年，平均（3.87±0.75）年；體重指數(shù)（body mass index，BMI）18.30～36.70kg/m2，平均（24.93±3.23）kg/m2。對(duì)照組中男41例，女13 例；年齡20～80 歲，平均（47.74±15.51）歲；病程6 個(gè)月～7 年，平均（3.41±0.31）年。BMI 19.6～37.50 kg/m2，平均（24.74±3.47）kg/m2。兩組性別、年齡、病程、BMI 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)海南省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意（HNSZYY-2020-LL-038）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）參照《內(nèi)科學(xué)》[12]制訂西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：正常嘌呤飲食情況下，男性/絕經(jīng)后女性血（uric acid，UA）尿酸UA＞420 mmol/L，絕經(jīng)前女性血尿酸＞360mmol/L（檢測(cè)要求非同日2次）。（2）中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)：參考2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[13]、《中醫(yī)診斷學(xué)》[14]及臨床實(shí)際情況，擬定濕濁中阻證標(biāo)準(zhǔn)[15-16]。必見癥狀：①脘痞腹脹，食欲不振；②口淡或口膩；③肢體困重甚或酸痛?？梢姲Y狀：①倦怠乏力；②面色萎黃；③形體肥胖；④便溏；⑤舌脈：舌體胖大，邊有齒痕，舌苔膩，脈濡。符合1 條必見癥+1 條及以上可見癥可診斷為濕濁中阻證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～80 歲；③進(jìn)入該項(xiàng)目2 周前無使用降尿酸藥物；④近2 周未進(jìn)入其他臨床研究（藥物），或參加已結(jié)束2 周以上；⑤自愿原則并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作；②合并肝、肺、心、腦等嚴(yán)重疾?。虎燮渌蛞鸬睦^發(fā)性高尿酸血癥，如血液病、惡性腫瘤、慢性中毒、藥物等；④懷孕和哺乳期女性；⑤對(duì)該項(xiàng)目藥物過敏；⑥有精神意識(shí)障礙或酗酒。

1.5 研究方法

1.5.1 對(duì)照組 對(duì)照組給予苯溴馬隆片（宜昌東陽光長(zhǎng)江藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：006208020，規(guī)格：50 mg/片）50 mg/次，1 次/d，療程3 個(gè)月。給予生活飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，每日飲水量＞2 000 ml。

1.5.2 研究組 研究組在對(duì)照組相同的生活及飲食指導(dǎo)基礎(chǔ)上，口服健脾滲濕解毒湯（土茯苓、萆薢、蒼術(shù)等），海南省中醫(yī)院煎藥室煎制，每日1 劑，早晚分服，療程3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 治療前后中醫(yī)癥候改善情況 比較兩組治療前后中醫(yī)癥候積分變化。中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[17]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[13]按病癥程度分為輕、中、重，分別記1、2、3 分，治療前后各評(píng)分1 次，舌脈不記分，僅具體描述。臨床痊愈：證候積分減少≥95%；顯效：70%≤證候積分減少＜95%；有效：30%≤證候積分減少＜70%；無效：證候積分＜30%。按尼莫地平法制訂計(jì)算公式：證候積分減少率（療效指數(shù)）=[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。

1.6.2 治療前后UA、血糖、血脂及肝腎功能指標(biāo) UA、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、膽固醇（cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein，LDL-C）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、肌酐（creatinine，CR）等指標(biāo)均使用全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼庫爾特有限公司，型號(hào)：AU5800）進(jìn)行檢測(cè)分析。治療前、治療后3 個(gè)月分別檢測(cè)以上指標(biāo)1 次。

1.6.3 關(guān)節(jié)疼痛復(fù)發(fā)情況 記錄治療后關(guān)節(jié)疼痛復(fù)發(fā)例數(shù)。

1.6.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 不良反應(yīng)主要包括肝腎功能異常、惡心、嘔吐等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

由于患者未按時(shí)隨訪等原因造成脫落患者2 例（對(duì)照組2 例），最終完成試驗(yàn)患者例數(shù)為106 例。

2.1 兩組治療前后UA 比較

治療前，兩組UA 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組UA 低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組UA 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后UA 比較（mmol/L，±s）

表1 兩組治療前后UA 比較（mmol/L，±s）

注UA：尿酸。

2.2 兩組治療前后FPG、血脂指標(biāo)比較

治療前，兩組FPG、TC 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，研究組FPG、TC 低于治療前，且低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組TG、LDL-C 與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組TG、LDL-C 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后FPG、血脂指標(biāo)比較（mmol/L，±s）

表2 兩組治療前后FPG、血脂指標(biāo)比較（mmol/L，±s）

注t1、P1 代表兩組治療前的比較；t2、P2 代表兩組治療后的比較。FPG：空腹血糖；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇。

2.3 兩組治療前后肝腎功能指標(biāo)比較

治療前，兩組Cr、AST、ALT 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組Cr、AST、ALT 與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組Cr、AST、ALT 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后肝腎功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后肝腎功能指標(biāo)比較（±s）

注t1、P1 代表兩組治療前的比較；t2、P2 代表兩組治療后的比較。Cr：肌酐；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶。

2.4 兩組治療前后中醫(yī)證候總積分比較

治療前，兩組中醫(yī)證候總積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組癥候總積分低于治療前，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后中醫(yī)癥候總積分比較（分，±s）

表4 兩組治療前后中醫(yī)癥候總積分比較（分，±s）

2.5 兩組中醫(yī)癥候療效比較

研究組中醫(yī)癥候療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組中醫(yī)癥候療效比較（例）

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

研究組惡心、嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生率（1.85%，1/54）低于對(duì)照組（15.38%，8/52），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.624，P=0.032）。

2.7 兩組關(guān)節(jié)疼痛復(fù)發(fā)情況

研究組關(guān)節(jié)疼痛復(fù)發(fā)率（3.70%，2/54）低于對(duì)照組（17.31%，9/52），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.910，P=0.048）。

3 討論

結(jié)合仝小林院士膏濁病的觀點(diǎn)，張師認(rèn)為高尿酸的形成是由于飲食不節(jié)，脾胃、腎臟等臟腑功能失調(diào)，水谷精微輸布失常，痰濕瘀濁聚集，滯于血脈則為高尿酸血癥[17]。高尿酸血癥易發(fā)于濕熱體質(zhì)人群，與海南地處熱帶亞熱帶地區(qū)，氣候濕熱，加之沿海地區(qū)高嘌呤（膏脂）飲食有關(guān)[18]。基于其發(fā)病特點(diǎn)，本項(xiàng)目運(yùn)用健脾、清熱祛濕降濁的健脾滲濕解毒湯治療高尿酸血癥，旨在通過調(diào)節(jié)濕證體質(zhì)，進(jìn)一步降低UA 水平。

健脾滲濕解毒湯全方包含土茯苓、萆薢、蒼術(shù)、黃柏、薏仁、威靈仙、當(dāng)歸、丹參等。方中土茯苓、萆薢、黃柏、威靈仙祛風(fēng)除濕化濁，除痰濕濁、尿酸濁；薏仁、蒼術(shù)健脾燥濕；當(dāng)歸、丹參活血通絡(luò)，除瘀濁。該方顯著降低高尿酸血癥模型大鼠的血UA[19]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析土茯苓-萆薢-威靈仙藥物組合，通過多成分、多靶點(diǎn)、多通路發(fā)揮降UA 作用，其作用機(jī)制為參與抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)UA 水平、調(diào)節(jié)免疫等[20]。臨床藥理學(xué)研究萆薢、薏仁、威靈仙，可降低高尿酸血癥模型大小鼠的UA 水平。土茯苓可降低高尿酸血癥小鼠UA、保護(hù)腎功能[21-24]。蒼術(shù)、黃柏、薏仁能降低高尿酸血癥大鼠尿酸,改善腎功能、腎臟組織形態(tài)[25-26]。

本研究顯示，治療后兩組血UA 水平低于治療前（P＜0.05）；組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示健脾滲濕解毒湯與西藥具有相當(dāng)?shù)慕礥A 作用。治療后兩組癥候總積分低于治療前，研究組中醫(yī)癥候療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；另外，治療過程中研究組的消化道不良反應(yīng)、關(guān)節(jié)疼痛復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組。提示健脾滲濕解毒湯能有效改善患者中醫(yī)癥候，從根本上改變患者的痰濕體質(zhì)，改善脘痞腹脹、食欲不振、肢體困重等相關(guān)中醫(yī)證候，最終達(dá)到降低血UA 目的，且安全性較高。宋華等[27]臨床觀察發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致血尿酸升高，血尿酸水平與中老年人高血糖有關(guān)；研究顯示，高尿酸血癥與各類血脂異常相關(guān)，血脂紊亂會(huì)影響機(jī)體血UA 的清除代謝[28-29]。治療后研究組FPG、TC 低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示健脾滲濕解毒湯對(duì)血糖、脂質(zhì)代謝紊亂有一定的調(diào)節(jié)作用，健脾滲濕解毒湯可能通過降低血糖、血脂進(jìn)一步影響血UA 的水平。但本課題周期較短，樣本量較小，臨床觀察指標(biāo)尚不充分，存在一定局限性，下一步可進(jìn)行多中心臨床研究驗(yàn)證其療效。同時(shí)該方通過調(diào)脾胃治療高尿酸血癥，中醫(yī)學(xué)中脾胃的功能與腸道菌群調(diào)節(jié)存在相通之處，后續(xù)可基于腸道菌群對(duì)健脾滲濕解毒湯開展研究[30]。

綜上所述，健脾滲濕解毒湯能有效改善高尿酸血癥患者的中醫(yī)臨床癥候，較好地降低血尿酸水平。對(duì)糖、脂代謝有一定的調(diào)節(jié)作用。且安全性好，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。