白介素-6、降鈣素原和血清淀粉樣蛋白A聯(lián)合檢測(cè)在膿毒癥患者中的應(yīng)用價(jià)值

田廣 錢(qián)少兵 沙艷萍 洪美麗 祁雷

膿毒癥是臨床常見(jiàn)危重癥,其發(fā)病率和病死率均較高,近些年越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界關(guān)注。目前,病原體檢測(cè)是膿毒癥診斷的重要依據(jù),但檢測(cè)所需時(shí)間較長(zhǎng),存在一定比例的假陰性和標(biāo)本污染情況,不能完全滿足臨床需要,而高效簡(jiǎn)便的血清生物標(biāo)志物可以在一定程度上彌補(bǔ)這一缺陷。白介素-6(IL-6)作為炎性反應(yīng)過(guò)程中的“排頭兵”,通常早于降鈣素原(PCT)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)的升高,是膿毒癥患者早期檢測(cè)的潛在生物標(biāo)志物[1-2]。PCT是一種沒(méi)有激素活性的糖蛋白,健康人血清中檢測(cè)一般檢測(cè)不出或水平偏低,但嚴(yán)重細(xì)菌感染時(shí)水平顯著增加,感染控制后恢復(fù)正常, 目前PCT被用作評(píng)估全身感染療效和預(yù)后的早期診斷指標(biāo)[3]。血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A,SAA)是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,在感染早期,炎性反應(yīng)和發(fā)生組織損傷時(shí)迅速升高,且升高水平不受藥物,腎上腺皮質(zhì)激素等因素影響,病情控制后又迅速下降,可用于感染性疾病的診斷,病情監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估[4]。在膿毒癥發(fā)生的病理生理過(guò)程中,上述這三種監(jiān)測(cè)指標(biāo)各有其優(yōu)點(diǎn)和局限性,聯(lián)合運(yùn)用可能具有優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),提高診斷效能,本研究選取了膿毒癥患者86例,探討三種監(jiān)測(cè)指標(biāo)各自的診斷價(jià)值及聯(lián)合運(yùn)用價(jià)值。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2023年2月在我院各科住院治療的確診的膿毒癥患者86例為觀察組,其中膿毒性休克患者為休克組(n=32),未發(fā)生休克患者為普通組(n=54)。未發(fā)生膿毒癥的普通患者87例作為對(duì)照組。觀察組和對(duì)照組年齡、性別比、感染部位比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組基本資料比較 例(%)

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①入選的膿毒癥患者的診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];②在入院24 h內(nèi)抽取靜脈血標(biāo)本實(shí)施相關(guān)檢測(cè)者;③年齡16～80歲;④原發(fā)疾病基本明確者;⑤本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn),獲得研究對(duì)象或其家屬的知情同意者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①惡性腫瘤者;②血液病者;③長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑者;④自身免疫性疾病及免疫缺陷者;⑤急性冠脈綜合征,急慢性心力衰竭者; ⑥慢性肝病,慢性腎功能不全者;⑦資料不全者及住院時(shí)間<48 h者。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄患者入院48 h內(nèi)的觀測(cè)指標(biāo)(IL-6、PCT、SAA),根據(jù)相關(guān)指標(biāo)計(jì)算急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHEⅡ評(píng)分)、序貫器官衰竭評(píng)分(SOFA評(píng)分)。SAA和IL-6采用免疫熒光層析法進(jìn)行檢測(cè),所用試劑來(lái)自中翰盛泰生物技術(shù)有限公司,PCT采用免疫發(fā)光法檢測(cè),試劑來(lái)自鄭州安圖生物工程有限公司。

2 結(jié)果

2.1 2組IL-6、PCT、SAA水平及APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分比較 膿毒癥組患者的IL-6,PCT,SAA水平及APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分均高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組IL-6、PCT、SAA、APACHEII評(píng)分,SOFA評(píng)分比較

2.2 不同病情膿毒癥患病觀察指標(biāo)比較 休克組患者入院后檢測(cè)測(cè)IL-6,PCT,SAA及APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分均高于普通組患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同病情膿毒癥患者的IL-6、PCT、SAA、APACHEII評(píng)分、SOFA評(píng)分比較

2.3 IL-6、PCT、SAA診斷膿毒癥的價(jià)值 三項(xiàng)指標(biāo)單用診斷膿毒癥時(shí),IL-6的靈敏度最高,為75.3%,PCT的特異度最高,達(dá)78.2%,AUC也最高,達(dá)0.787。三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合運(yùn)用診斷膿毒癥時(shí)靈敏度為91.79%,特異度達(dá)96.98%,AUC值0.931,早期聯(lián)合監(jiān)測(cè)這三項(xiàng)指標(biāo),較單用能在一定程度上提高對(duì)膿毒癥的早期診斷能力,對(duì)判斷預(yù)后也有一定的價(jià)值。見(jiàn)表4,圖1。

圖1 SAA、PCT及IL-6診斷膿毒癥的ROC曲線

表4 IL-6,PCT,SAA診斷膿毒癥的價(jià)值

3 討論

目前,常用APACHEⅡ評(píng)分SOFA來(lái)評(píng)估激膿毒癥患者臟器功能損害程度,但涉及指標(biāo)較多,敏感性和特異度都較低。病原微生物檢測(cè)至今仍作為感染確診的金標(biāo)準(zhǔn),但有研究表明仍有40%的膿毒癥患者出現(xiàn)假陰性結(jié)果[6],且檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng),標(biāo)本易受污染等問(wèn)題而不能滿足臨床診治需要。隨著實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)的提高和人們對(duì)膿毒癥發(fā)病機(jī)制研究的深入,越來(lái)越多的血清生物標(biāo)志物被運(yùn)用于臨床。其檢測(cè)操作簡(jiǎn)單,所需時(shí)間短,數(shù)據(jù)較客觀精準(zhǔn),其表達(dá)水平隨病情變化而波動(dòng)利于監(jiān)測(cè)。但目前尚未發(fā)現(xiàn)某單一生物標(biāo)志物能較全面客觀的反應(yīng)膿毒癥的病理生理過(guò)程,為解決單一指標(biāo)診斷效能較低的問(wèn)題,目前認(rèn)為多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可表現(xiàn)出更好的臨床價(jià)值[7]。本研究根據(jù)我院的實(shí)際情況,選擇了IL-6,PCT,SAA三項(xiàng)指標(biāo)作為觀察對(duì)象,探討其在膿毒癥中的運(yùn)用價(jià)值。

IL-6屬于白細(xì)胞介素家族中的一種,可作為促炎細(xì)胞因子經(jīng)過(guò)炎癥刺激、細(xì)胞激活、炎性介質(zhì)釋放等過(guò)程參與炎性反應(yīng)[8]。相關(guān)文獻(xiàn)表明,IL-6是急性炎性反應(yīng)過(guò)程中的主導(dǎo)介質(zhì),是最早升高的生物標(biāo)志物,可誘導(dǎo)PCT、CRP、SAA等炎性介質(zhì)生成,用于輔助急性炎性反應(yīng)的早期診斷[9]。研究表明,IL-6在穩(wěn)定條件下水平介于0.2～7.8 pg/mL,在機(jī)體感染后的2 h即可達(dá)到峰值,而且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),而在患有膿毒癥的成人中,IL-6濃度可達(dá)到1 600 pg/mL[10]。IL-6現(xiàn)主要用于輔助急性感染的早期預(yù)警、評(píng)價(jià)感染嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后情況[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn),膿毒癥組IL-6水平明顯高于非膿毒癥組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且膿毒性休克組IL-6水平顯著高于普通膿毒癥組,IL-6與APACHE II評(píng)分、SOFA評(píng)分呈正相關(guān),提示IL-6對(duì)膿毒癥的診斷及病情評(píng)估都有一定的價(jià)值,靈敏度可達(dá)到75.3%,但特異度只有65.7%,考慮可能由于其他非感染因素也可導(dǎo)致其升高,如慢性炎癥性疾病,創(chuàng)傷應(yīng)激等情況,而聯(lián)合PCT檢測(cè)可能有助于協(xié)助鑒別非感染因素,特別是細(xì)菌感染。

PCT是降鈣素前體,人體穩(wěn)態(tài)基礎(chǔ)下的PCT水平波動(dòng)在0.05 ng/mL[13],當(dāng)受到炎性刺激后,PCT通過(guò)脂多糖作用的直接途徑或炎性介質(zhì)誘導(dǎo)的間接途徑大量釋放入血,在細(xì)菌感染后的短時(shí)間內(nèi)(6～12 h)不斷升高,而研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于膿毒癥患者可提前至2～4 h[14],后期,他們還發(fā)現(xiàn)PCT在受到病毒感染后可呈正常水平,甚至呈下降趨勢(shì)[14]。因此,PCT對(duì)于鑒別細(xì)菌性感染和病毒感染有一定的價(jià)值。在多項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),PCT水平的持續(xù)增加或未能下降與較高的死亡率有關(guān)[14-15]。相反,如果治療后患者的PCT水平逐步降低常提示感染得到了控制,病情可能好轉(zhuǎn),可以降級(jí),減量或停用抗生素,對(duì)于病情評(píng)估,預(yù)后判斷,指導(dǎo)抗生素的使用都有一定的價(jià)值。本研究中PCT在早期診斷膿毒癥時(shí)靈敏度達(dá)到70.6%,特異度78.2%,AUC值0.787,提示PCT在膿毒癥的診斷方面價(jià)值較大,若動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT的變化趨勢(shì),在病情預(yù)后評(píng)估及療效判斷方面都有著更重要的意義。但PCT對(duì)于病毒,真菌感染表現(xiàn)出低反應(yīng)性,聯(lián)合SAA檢測(cè),或可彌補(bǔ)PCT在膿毒癥感染類(lèi)型判別方面的缺陷。

SAA是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,正常狀態(tài)下在人體血漿中含量極少,而受到炎癥、感染、創(chuàng)傷、腫瘤等多種因素刺激后可產(chǎn)生不同幅度的升高,短時(shí)間內(nèi)可達(dá)正常水平的10～1 000倍[16],隨病情好轉(zhuǎn)指標(biāo)迅速降低。一項(xiàng)納入254例患兒的大型研究發(fā)現(xiàn)SAA在水痘、皰疹、腮腺炎、病毒性腦炎等疾病中均顯著升高,但CRP未見(jiàn)明顯升高[17]。除此以外,SAA還被發(fā)現(xiàn)在真菌(念珠菌)、支原體等疾病中升高,其水平是CRP的若干倍,有部分發(fā)現(xiàn)CRP未見(jiàn)升高[18]。比較于PCT,CRP等傳統(tǒng)指標(biāo),聯(lián)用SAA在鑒別病毒,支原體,真菌感染方面可能有良好的互補(bǔ)性。因此,SAA不光可以用于輔助膿毒癥的診斷和病情監(jiān)測(cè)評(píng)估,還可以協(xié)助判斷感染類(lèi)型,彌補(bǔ)傳統(tǒng)標(biāo)志物對(duì)病毒、支原體,真菌感染低敏感性的不足。但SAA在其他一些疾病,如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié),腫瘤,蕁麻疹,冠心病,糖尿病及移植排異反應(yīng)等患者身上表達(dá)水平也會(huì)升高,致使它在診斷膿毒癥時(shí)特異度也不理想,本研究為64.6%,在合并這些疾病時(shí),單用SAA指標(biāo)鑒別起來(lái)會(huì)很困難。

綜上所述,本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),IL-6,PCT,SAA若單獨(dú)使用時(shí),對(duì)早期膿毒癥的診斷及病情評(píng)估不太理想,三種監(jiān)測(cè)指標(biāo)聯(lián)合運(yùn)用,能提高診斷效能,更加全面地反映患者病情,有一定的臨床使用價(jià)值。但作為臨床醫(yī)生,還需結(jié)合患者的病史,癥狀和體征及其他輔助檢查綜合判斷病情。本研究尚存在一些不足,如納入樣本量少,SAA,IL-6,PCT在疾病中的動(dòng)態(tài)演變過(guò)程等方面的研究尚不足等,待在以后的研究中進(jìn)一步去探討。