重組人血管內皮抑制素聯合順鉑心包灌注治療非小細胞肺癌惡性心包積液療效觀察

劉世偉 楊璞 李反念 豆瑞剛 曹萬樂 李玉坤 王建勛 朱梓銘 劉揚 高計林 劉月焜

惡性心包積液是晚期肺癌患者最常見的并發癥之一,常出現如胸悶、氣短、呼吸困難等癥狀,可能會可危及患者生命[1-2]。目前,對于癥狀明顯、中等量以上的心包積液,通常采用心包腔內中心靜脈導管引流,但是不能解決根本問題。心包注入順鉑是臨床常用方法,但是不良反應明顯,隨著研究的深入,抗血管生成藥物的出現可能成為惡性心包積液的治療新的思路[3-4]。文獻報道應用重組人血管內皮抑制素及順鉑對非小細胞肺癌引起的惡性心包積液的治療具有特定的療效[5-6];因此為探尋惡性心包積液治療的最佳方法,我們將住院的非小細胞肺癌引起的惡性心包積液患者進行對比觀察,報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇邢臺醫學高等專科學校第一附屬醫院2018年1月至2021年9月非小細胞肺癌伴惡性心包積液患者77例,其中:男45例,女32例;年齡41 ～ 82歲,平均(61. 31 ± 4. 75) 歲;體重48～ 83 kg,平均(63.5 ± 6.4) kg;腺癌42例,鱗癌23例,腺鱗癌5例,心包積液找到癌細胞(考慮為非小細胞肺癌)但未能明確分型7例;合并腦轉移2例,肝轉移3例,骨轉移4例,肺內轉移11例均為治療后處在穩定期時入組;合并糖尿病4例,合并高血壓病6例。隨機分為重組人血管內皮抑制素(恩度)組(n=26)、順鉑組(n=24)、恩度+順鉑組(n=27)。3組患者的性別比、年齡、 病理類型、分期、KPS評分、體重指數及合并內科疾病等一般資料比較,差異無統計學意義 (P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 例

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①有病理診斷為非小細胞肺癌;②首次發生心包積液;③心包積液中查見惡性腫瘤細胞;④CT影像學+超聲確認心包積液≥中等量;⑤(KPS評分)≥60分,預計生存期≥6個月,隨訪觀察6個月以上;⑥血常規、凝血功能、肝腎功能、心肌酶及心電圖檢查,無穿刺置管及用順鉑和重組人血管內皮抑制素(恩度)的禁忌;⑦患者及家屬簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準: ①對生物制劑過敏的患者;②患者或家屬不同意參與此次研究的; ③近1個月內心包腔內接受過相關抗腫瘤藥物注入的患者;④有凝血功能異常或者血小板較低等伴有穿刺禁忌的患者;⑤3周內接受過靜脈化療的患者,⑥合并有冠心病、心律失常及心包疾病患者。

1.3 治療方法 (1)入選病例治療前后均行胸部CT平掃(依據CT變化對比療效);入選患者在超聲引導下行心包穿刺置管,現行B超定位,取距體表皮膚最近處做穿刺點,應用中心靜脈導管引流心包積液,行間斷分次引流(每日總引流量約300 mL),待心包內積液充分引流后再行心包腔內注藥,注藥后監測心電4 h。應用藥物為:重組人血管內皮抑制素注射液(山東先生生物制藥有限公司,國藥準字S20050088)、順鉑(齊魯制藥有限公司,國藥準字H20073652)。利多卡因(湖南科倫制藥有限公司,國藥準字H20057816)、地塞米松(辰欣藥業股份有限公司,國藥準字H37021969)、0.9%氯化鈉溶液(石家莊四藥有限公司,國藥準字H13023201)。(2)77例患者隨機分為3組,分別給予心包灌注:①恩度組:先行心包灌注利多卡因5 mL+地塞米松5 mg,5 min后再行心包灌注恩度30 mg+0.9%氯化鈉溶液20 mL,d1、d5;②順鉑組:先行心包灌注利多卡因5 mL+地塞米松5 mg,5 min后再行心包灌注順鉑40 mg+0.9%氯化鈉溶液20 mL,d1、d5;②恩度+順鉑組:先行心包灌注利多卡因5 mL+地塞米松5 mg,5 min后再行心包灌注恩度30 mg+0.9%氯化鈉溶液20 mL,d1、d5;同時次日行心包灌注利多卡因5 mL+地塞米松5 mg,5 min后再行心包注入給予順鉑20 mg+0.9%氯化鈉溶液20 mL,d2、d6。每例患者給藥2～3次,3周后評估。患者在注藥后平躺15 min,然后左右側躺各15 min,最后俯臥位15 min為1周期。注藥后使患者變換不同體位2～3周期,以便藥物在心包腔內均勻分布,使藥物與心包膜充分接觸。

1.4 腫瘤標志物指標 比較3組治療前后腫瘤標志物水平,每周期治療前采集3組患者清晨空腹狀態下外周靜脈血5 mL,采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定腫瘤標志物水平,評估指標主要包括血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、血清癌抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、細胞角蛋白 19 片段抗原(cytokeratin fragment 19,CYFRA21-1)及神經烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)。

1.5 療效評定 心包積液療效評估,依據世界衛生組織制定的漿膜腔積液療效評價標準(RECIST)1.1版非靶病灶評價標準[7-8]。完全緩解(CR):心包積液完全消失,至少維持4周;部分緩解(PR),心包積液量減少≥50%,至少維持4周;無效(NR),心包積液無變化,或積液量減少<50%。心包灌注2周后復查胸部CT和心臟彩超,與治療前進行對比評價療效。4周后再次復查確認療效。有效率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%。

2 結果

2.1 3組療效比較 恩度組總有效率低于順鉑組,順鉑組總有效率低于恩度+順鉑組,恩度組總有效床低于恩度+順鉑組,差異均有統計學意義(χ2值分別為0.0326、0.438、0.0305,P<0.05)。見表2。

表2 3組療效比較 例

2.2 3組患者治療前后腫瘤標志物水平比較 經過治療后恩度組、順鉑組、恩度+順鉑組患者血清中腫瘤標志物CEA、CA125、CYFBA21-1、NSE水平均較前明顯下降,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組治療前后腫瘤標志物水平比較

2.3 3組不良反應發生率比較 心包灌注恩度組,無胸痛、寒戰、發熱、皮疹等明顯不適,偶有皮疹、瘙癢、心悸等不適,均為Ⅰ、Ⅱ級不良反應,多數可自行緩解,患者耐受較好。心包灌注順鉑單藥患者消化道反應明顯,或者出現心律失常等不良反應,有1例心電圖改變(房室傳導阻滯);有個別不良反應明顯,出現Ⅲ級以上不良反應,患者耐受較差;恩度+順鉑組不良反應多為Ⅰ、Ⅱ級不良反應,多數患者可耐受。3組不良反應發生率、總不良反應發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組不良反應發生率比較

3 討論

從解剖層次來說,心包是由臟層膜和壁層膜組成,兩層之間形成腔隙為心包腔,正常情況下心包腔內有少量積液(15～ 35 mL) ,在心臟運動減少摩擦起潤滑作用[9-10]。如果心包內液體達到>50 mL,即稱為心包積液。心包積液患者通常以胸悶、氣短、心慌、呼吸困難等為首發癥狀,胸悶、氣短和端坐呼吸也很常見。惡性心包積液的產生是由于惡性腫瘤細胞轉移到心包腔內膜的表面,隨著腫瘤細胞的增殖、侵襲,導致心包血管和淋巴管的阻塞,同時促進血管的通透性增加,進而破壞了心包對積液的分泌和重吸收能力造成的。惡性心包積液形成的病理機制比較復雜,目前已知研究還不能詳細闡明其形成原因[11]。新近研究發現,血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、促血管生長因子(TAF)和基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)等在惡性心包積液的形成、發展過程中起到了重要作用。VEGF是一種高度特異性的促血管內皮細胞生長因子,具有促進血管內皮細胞的增值、遷移,促進新的血管形成等作用,同時也有增加血管通透性作用。目前多項研究表明,腫瘤細胞的浸潤或轉移至心包腔后,引起局部VEGF水平升高,促使腫瘤新生血管生成和血管通透性增加,造成紅細胞和大分子量蛋白容易從血管內滲出,產生心包積液[12-13]。MMPs是一種蛋白水解酶,促進細胞外基質的降解,減少腫瘤間的黏附,進而引起腫瘤的侵襲、轉移和新生血管生成,同時還提高血管的通透性,促進積液的形成。因此,VEGF和MMPs參與了惡性心包積液形成的發病機制,并且在惡性心包積液的發生發展中起到了重要的作用。

血管生成是惡性腫瘤生長的關鍵因素,通過對惡性心包積液產生機制的深入研究發現,VEGF/MMPs是血管形成的重要通路。因此針對以 VEGF 和 MMPs 等作為靶點的抗血管靶向治療,成為治療惡性心包積液的新思路。我國自主研發的抗血管生成藥物重組人血管內皮抑制素(恩度),是一種泛靶點、可以抑制多個細胞信號通路的藥物。通過抑制VEGF的表達來抑制血管內皮細胞的增殖、分化、遷移等作用,同時提高血管內皮激活的下游效應,通過多靶點對抗VEGF抑制血管形成和增加血管通透性的作用[14-15],阻斷了腫瘤細胞的營養供給,從而達到抑制腫瘤細胞的增殖或轉移的目的。臨床應用發現,重組人血管內皮抑制素既有抑制腫瘤增長,又具有毒性較低、易于耐受等特點,已經獲得大家的認可[16-17]。

順鉑是一種細胞周期非特異性抗腫瘤藥物,是一種廣譜抗腫瘤藥物,其通過與癌細胞的DNA交叉連接,破壞DNA的功能,并能抑制細胞的有絲分裂,從而達到抗腫瘤作用[18]。臨床上順鉑經常被用于癌性胸腹水的治療,其療效得到廣泛的認可,所以是惡性漿膜腔積液治療的常用藥物。順鉑除有惡心、嘔吐等消化道不良反應外,對局部組織也有一定刺激。心臟是人體重要器官之一,心包腔隙容量較小,如果應用順鉑藥物行高濃度心包灌注,可能會刺激心臟,引起心臟嚴重不良反應。順鉑的不良反應限制其應用的劑量,也限制其療效;順鉑聯合重組人血管內皮抑制素(恩度)治療惡性心包積液,可以降低患者的不良反應,增加患者的耐受性,提高療效。

本研究結果發現,總有效率是重組人血管內皮抑制素(恩度)組為65.4 %、順鉑組為79.2%、重組人血管內皮抑制素(恩度)+順鉑組為85.2%。分析重組人血管內皮抑制素(恩度)單藥治療非小細胞肺癌引起惡性心包積液,療效肯定,稍弱于另外2組,但是不良反應輕微3.8 %(1/26),患者耐受性較好,對比另外2組,恩度單用應用使得高齡體弱者獲益更多。單獨應用順鉑療效較好,但是不良反應較重 ,總的不良反應為70.8%(17/24),部分患者無法耐受(Ⅲ、Ⅳ不良反應為16.7%(4/24)),順鉑的不良反應的局限性,使患者對其應用產生了一定的抵觸。重組人血管內皮抑制素(恩度)+順鉑聯合治療非小細胞肺癌惡性心包積液,總體療效較好,有效率為85.2%;聯合治療組中降低了順鉑的應用量,減輕了藥物的不良反應3/27(11.1%),未出現Ⅲ、Ⅳ級不良反應,形成了最佳治療組合。

合并有惡性心包積液的NSCLC病情較晚,體內瘤負荷較大,所以患者的血清腫瘤標志物較高。通過對比患者肺腫瘤標志物變化是腫瘤療效判定和預后評估的重要參考指標。所以檢測血清腫瘤標志物對臨床工作中 NSCLC 的輔助診斷、抗腫瘤療效評價以及預后等各方面有重要參考作用,因此可作為晚期NSCLC 患者治療后近期療效評價的重要指標。 所以本研究顯示3組患者經治療后血清腫瘤標志物水平較治療前明顯下降(P<0.05),進一步驗證了心包灌注藥物可以控制心包積液,同時抑制腫瘤,降低患者瘤負荷,進而體現在血清腫瘤標志物的降低。

本研究結果顯示,3組間療效比較均有明顯統計學意義。進一步印證了重組人血管內皮抑制素(恩度)聯合順鉑在治療非小細胞肺癌引起的惡性心包積液中,起到了相互協同增效作用;重組人血管內皮抑制素既抑制新生血管形成,也可以促進血管內皮激活的下游效應來增強血管通透性,提高順鉑對組織間的滲透,增加順鉑的血藥濃度增強順鉑對癌細胞的破壞DNA的功能,進而提高控制惡性心包積液的療效;由于使局部血藥濃度的提升同時可以減少順鉑的用量,進一步可降低順鉑引起的不良反應。該治療方法既可以提高療效,有降低不良反應,提高了患者耐受性及依從性,進而提高患者預后。

總之,本研究中重組人血管內皮抑制素(恩度)+順鉑聯合應用治療非小細胞肺癌引起的惡性心包積液比單藥恩度的療效好,較單藥順鉑的不良反應小,值得臨床參考借鑒。