基于隱結構模型的復雜性尿路感染方藥規律分析

申世雨 王一帆 張琳琪

1.河南中醫藥大學第一臨床醫學院，河南鄭州 450003；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院腎病科，河南鄭州 450003

復雜性尿路感染（complicated urinary tract infection，cUTI）是指在尿路感染基礎上，同時兼有易致罹患感染或提升治療失敗風險的復雜因素存在的疾病。據統計，全球cUTI 的患病率為9.4%[1]。現今其治療主要依靠抗菌藥，而我國對于抗菌藥的不合理應用使病原菌耐藥性越來越強，單純西藥治療的效果也不盡如人意[2-7]。中醫藥以整體觀念、辨證論治為指導原則，擅長緩解cUTI 臨床癥狀，且能增強抗菌藥的作用，臨床療效甚佳[8-10]。各醫家運用中醫藥治療cUTI 思路完善，經驗豐富，但缺少系統規范的文獻整理指導臨床，故本研究采用隱結構分析的方法，在文獻的基礎上探討cUTI 方藥規律，望為臨床用藥提供依據[11-14]。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索CNKI、萬方數據知識服務平臺、維普網、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Cochrane Library中藥治療尿路感染相關文獻，檢索時間為建庫至2022 年9 月。檢索式：“中醫” OR “中藥” OR “證候” OR “證型” OR “證素”）AND（“淋證” OR “尿路感染” OR “泌尿系感染” OR “腎盂腎炎” OR “尿道炎” OR “膀胱炎”）。

1.2 納入標準

研究對象為cUTI 患者，參照《內科學》[15]中cUTI的診斷標準，治療方案需包含完整中藥組方。

1.3 排除標準

動物實驗、文獻綜述、外治法及重復文獻。

1.4 數據庫的建立與規范

將合格文獻的標題、發表年份、中藥組成等信息錄入Excel 2019 軟件，參照《中華人民共和國藥典》[16]和《中藥學》[17]對中藥名稱進行規范化處理，如“淡大云”規范為“肉蓯蓉”，“紅藤”規范為“大血藤”，“煅龍牡”拆分為“龍骨”“牡蠣”等。

1.5 數據分析

隱結構分析是由香港科技大學張連文教授首次提出的主要用于中醫研究的一種分析方法[18-19]。本研究應用Lantern 5.0 軟件，選擇雙步隱樹分析法，對頻率＞0.35%的中藥進行隱樹模型學習，得出隱變量；研究者結合專業知識，對隱變量進行綜合聚類，使用貝葉斯信息準則（Bayesian information criterion，BIC）對所得模型進行評分，所得模型越好則評分越高。通過分析cUTI 用藥規律，采用以方測證得出本病臨床上的常見證型。

2 結果

2.1 文獻篩選

文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 頻數分析

共涉及中藥254 味，頻次總計3 808 次。其中，頻率＞0.35%的中藥65 味，頻次3 164 次，占總頻次的83.09%。頻次、頻率居前位的為甘草、茯苓、黃柏、車前子、地黃等。頻率＞0.35%的中藥分布見表1。

表1 頻率＞0.35%的中藥分布

頻率＞0.35%的中藥功效以清熱藥、利水滲濕藥、補虛藥為主，共分為11 類。藥性分布多為寒、平，藥味分布多甘、苦、淡，主歸肺、腎經。頻率＞0.35%的中藥功效分布見表2，中藥性、味、歸經分布見圖2～4。

表2 頻率＞0.35%中藥功效分布

圖2 頻率＞0.35%中藥藥性分布（n=3 164）

圖3 頻率＞0.35%中藥藥味分布（n=4 769）

圖4 頻率＞0.35%中藥歸經分布（n=8 763）

2.3 隱結構分析

2.3.1 建立隱結構模型 對頻率＞0.35%的65 味中藥進行隱樹模型學習，以其為顯變量X，共得到17 個隱變量Y（括號內為隱類數量），共計隱類35 個。所得模型BIC 評分為-7 712.8 分。建立的隱結構模型見圖5（線條粗細代表顯變量與隱變量的貢獻度，線條越粗則貢獻度越大）。

圖5 隱結構模型

2.3.2 綜合聚類結合專業知識 對17 個隱變量進行綜合聚類，可聚為4 類，分別為Z1、Z2、Z3、Z4。Z1～Z4的BIC 評分分別為-2 507.82、-1 243.92、-1 565.96、-2 573.53分。綜合聚類結果見表3（僅列舉互信息值＞0.06 的中藥，此值越大則貢獻度越大）。

表3 綜合聚類分析

3 討論

cUTI 在中醫中屬于“淋證”的范疇，淋證病名首見于《素問·六元正紀大論》，其病因復雜，外感與內傷均可導致淋證[20]。《諸病源候論》提出“諸淋者，由腎虛而膀胱熱故也”，認為淋證的病位在腎與膀胱，基本病機為濕熱蘊結下焦，腎與膀胱氣化不利[21]。淋證初起多因熱，隨著治療及疾病發展，其病性可在寒、熱、虛、實之間轉化，可涉及脾、肝等多個臟腑，需隨證治之[22-23]。近年來研究發現，中醫藥治療cUTI 效果確切，且聯合抗生素應用能夠增強抗生素的抗菌作用，提高有效率[24-26]。故對于cUTI 的中藥方藥規律研究具有較大意義。

3.1 頻數分析

結果顯示，使用頻次最高的中藥為甘草，其次為茯苓、黃柏、車前子、地黃等。功效以清熱、利水滲濕、補虛為主。藥性多為寒、平，藥味多甘、苦、淡，主歸肺、腎經。淋證主要表現為小便頻數，淋漓澀痛，基本病理變化為濕熱蘊結下焦，腎與膀胱氣化不利，實證與虛證均需兼顧清濕熱，故清熱藥應用最多，藥性偏寒；其次小便不利重在“通”，故利水滲濕藥應用較多，藥性偏平；最后cUTI 病情復雜容易傷及正氣，故需補虛。肺、腎在機體水液的運行與輸布中發揮著重要作用，肺主一身之氣，通調水道，下輸膀胱，肺氣閉阻則會導致小便不利，肺氣得宣則小便得利，即為“提壺揭蓋”法。腎主水，與膀胱相表里，調補腎氣則小便得利。體現了cUTI 病機復雜，多為虛實夾雜之侯，病性偏實者重在祛邪，病性偏虛者則重在扶正。

3.2 隱結構模型分析

隱結構分析結果顯示，cUTI 的治療注重清濕熱、利尿，Z1～Z4中的隱變量Y1、Y7、Y9、Y11等均提示本病在每類方藥中都含有清熱利濕通淋藥。但久淋不愈，傷及正氣時應以補虛為主，適當配伍清濕熱藥，補瀉兼施，以平為期，如Y5在大量補陽藥中加入了具有清熱利尿作用的白茅根；Y15又在多種補陰藥中加入了具有利水滲濕功效的薏苡仁。

根據綜合聚類結果，以方測證可得到cUTI 的不同證型。Z1所含藥物的代表方為八正散等，其對應證候為膀胱濕熱證；Z2所含藥物的代表方為真武湯等，其對應證候為腎陽虧虛證；Z3所含藥物的代表方為六味地黃丸等，其對應證候為陰虛內熱證；Z4所含藥物的代表方為五味消毒飲等，其對應證候為熱毒蘊結證。以Z1為例，Y0、Y1、Y6中木通、車前草、萹蓄、大黃、滑石、梔子為八正散的核心藥物，八正散主治濕熱下注之尿頻尿急，淋瀝澀痛，尿液渾濁，甚則癃閉不通，小腹脹滿等癥；Y12、Y14中豬苓、茯苓、澤瀉為豬苓湯的核心藥物，主治水熱互結之小便不利，發熱，口渴心煩，或小便澀痛，點滴而下等癥。故推斷Z1所對應的證候為膀胱濕熱證。

綜上所述，cUTI 的發病以濕熱為患，治療以清濕熱貫穿始終，其病機復雜，多為虛實夾雜之侯，病性偏實者重祛濕熱并適當配伍養陰藥，利水通淋而不傷陰，病性偏虛者重補虛并適當配伍清濕熱藥避免濕熱羈留。本研究所運用隱結構模型分析法是專為中醫藥研究而設計，對于數據庫中中藥的分析不受主觀因素的影響，以方測證的結果也更加客觀，有助于進一步發掘cUTI 的診治規律，為其系統中醫藥治療提供參考。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。