加強(qiáng)圍手術(shù)期全過(guò)程管理提高肝移植受者生存質(zhì)量
——訪首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院肝膽疾病暨肝臟移植中心執(zhí)行主任林棟棟

文圖/《中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》特約撰稿 劉勇

肝移植手術(shù)操作復(fù)雜、難度高、風(fēng)險(xiǎn)大，是外科領(lǐng)域最復(fù)雜的手術(shù)之一。

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院普通外科肝臟移植團(tuán)隊(duì)于2023 年2 月17 日成功為一例肝癌合并肝硬化患者實(shí)施肝臟移植手術(shù)，這是宣武醫(yī)院普外科在獲得肝移植資質(zhì)后，成功開(kāi)展的第一例肝臟移植手術(shù)。目前，肝移植中心工作開(kāi)展平穩(wěn)有序，截至發(fā)稿，該中心已成功完成8 例肝臟移植手術(shù)，受者目前均隨訪良好。

近年來(lái)，宣武醫(yī)院普外科引進(jìn)肝移植人才團(tuán)隊(duì)，快速完成了平臺(tái)建設(shè)和人才框架的搭建，成功獲得了肝臟移植資質(zhì)并于2022 年9 月成立肝臟移植中心?，F(xiàn)任肝膽疾病暨肝臟移植中心執(zhí)行主任林棟棟教授正是宣武醫(yī)院為組建肝移植團(tuán)隊(duì)引進(jìn)的重要人才。林棟棟自2002 年從事肝移植專業(yè)至今，主刀的肝移植手術(shù)250 余例，一些患者存活至今已近20 年的時(shí)間。

林棟棟表示：“肝移植是一個(gè)綜合治療的過(guò)程，成功的肝移植絕不僅靠外科醫(yī)生手上的功夫就能完成，更重要的是對(duì)圍手術(shù)期全過(guò)程的掌控與管理。術(shù)前對(duì)可能的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行推演，做好各種預(yù)案，術(shù)中精細(xì)操作、細(xì)致麻醉護(hù)理管理，術(shù)后嚴(yán)密ICU 監(jiān)測(cè)與長(zhǎng)期按計(jì)劃隨訪管理，每一步都需要周密安排。遇到棘手問(wèn)題，我們會(huì)啟動(dòng)多學(xué)科綜合診療，麻醉、重癥、血液、檢驗(yàn)、免疫、消化、呼吸、影像、超聲等多學(xué)科共同努力、緊密配合，為患者制定科學(xué)、合理的個(gè)體化治療方案。通過(guò)多學(xué)科綜合診療與全過(guò)程管理延長(zhǎng)肝移植受者生存期，改善生活質(zhì)量?！?/p>

手術(shù)中的林棟棟教授（右）

多學(xué)科綜合診療與全過(guò)程管理模式

肝臟移植已成為治療終末期肝臟疾病及肝臟腫瘤最有效的手段之一。近二十年來(lái)，我國(guó)肝移植學(xué)科發(fā)展迅速。2022 年1 月—10月，我國(guó)完成肝移植手術(shù)5 123 例。截至2022 年10 月，全國(guó)具備肝臟移植資質(zhì)的醫(yī)院有114 家，宣武醫(yī)院肝臟移植中心是其中之一。

林棟棟師從已故宣武醫(yī)院副院長(zhǎng)孫家邦教授。早在2003 年林棟棟還在首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院工作時(shí)，就直接參與了佑安醫(yī)院肝臟移植中心及重癥監(jiān)護(hù)室的籌備組建工作，同時(shí)他在原發(fā)性肝癌及轉(zhuǎn)移性肝癌的治療上也頗有建樹(shù)。

肝移植是一個(gè)綜合治療過(guò)程，圍手術(shù)期的高質(zhì)量全過(guò)程管理對(duì)提高肝移植術(shù)后患者生存率和生活質(zhì)量意義重大。林棟棟強(qiáng)調(diào)：“成功的肝移植絕不是僅靠外科醫(yī)生手上的功夫就能完成，更重要的是對(duì)全過(guò)程的掌控和管理。肝移植術(shù)中、術(shù)后常常遇到各種突發(fā)狀況，這就需要術(shù)前仔細(xì)評(píng)估，對(duì)可能的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行推演，準(zhǔn)確做出各種預(yù)案，改善患者術(shù)前狀況，正所謂手里有糧心里不慌。術(shù)中精細(xì)操作，對(duì)突發(fā)情況應(yīng)對(duì)得當(dāng)，及時(shí)找到問(wèn)題并采取有效補(bǔ)救措施。術(shù)后制定準(zhǔn)確的免疫抑制方案、輔助治療和隨診管理，每一步都必須周密、精準(zhǔn)?！?/p>

林棟棟講述，第1 例肝移植患者術(shù)后并發(fā)脾動(dòng)脈盜血綜合征（splenic arterial steal syndrome，SASS）。SASS 是少見(jiàn)的肝移植術(shù)后并發(fā)癥，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后肝功異常后，及時(shí)找到問(wèn)題并實(shí)施了脾動(dòng)脈栓塞，進(jìn)行了有效補(bǔ)救，避免了嚴(yán)重的后果，患者目前狀況良好。第7 例患者是肝硬化肝移植病例，患者曾做過(guò)經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)、賁門(mén)周?chē)茈x斷術(shù)，術(shù)前反復(fù)出現(xiàn)消化道出血、脾功能亢進(jìn)，血小板計(jì)數(shù)減少到1 萬(wàn)，凝血功能極差。由于團(tuán)隊(duì)術(shù)前做了充足預(yù)案，備血充足，憑借多年的技術(shù)積淀，團(tuán)隊(duì)頂住壓力，加快手術(shù)速度，術(shù)中與麻醉醫(yī)生緊密配合，順利完成了手術(shù)。

肝臟移植是大型復(fù)雜手術(shù)，需要多學(xué)科綜合診療。林棟棟表示：“中心發(fā)揮綜合性醫(yī)院的資源優(yōu)勢(shì)和平臺(tái)優(yōu)勢(shì)，充分整合麻醉、外科監(jiān)護(hù)、病理、檢驗(yàn)、血管超聲、感染等多學(xué)科力量，通力合作，共同聯(lián)合會(huì)診，制定科學(xué)、合理的個(gè)體化治療方案，避免單一學(xué)科造成的局限性。”

肝移植術(shù)后1 年生存率達(dá)90%

隨著肝移植外科學(xué)技術(shù)、圍手術(shù)期管理和術(shù)后隨訪及治療的發(fā)展，尤其是近年來(lái)新型免疫抑制劑應(yīng)用于臨床，肝移植受者術(shù)后長(zhǎng)期生存率得到顯著提高。

林棟棟表示：“目前肝移植患者術(shù)后1 年生存率基本達(dá)到90%以上，如果受者情況良好，這個(gè)比率可以提高到95%。3 年存活率為80%～85%，5 年存活率達(dá)到70%以上?！?/p>

目前世界范圍內(nèi)臨床肝癌肝移植受者選擇應(yīng)用比較廣泛的標(biāo)準(zhǔn)主要有3 個(gè)，分別是全世界應(yīng)用最廣泛的米蘭標(biāo)準(zhǔn)、加州大學(xué)舊金山分校標(biāo)準(zhǔn)以及國(guó)內(nèi)提出的杭州標(biāo)準(zhǔn)。

1996 年提出的米蘭標(biāo)準(zhǔn)為：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤直徑≤5 cm；多發(fā)腫瘤≤3 個(gè)，每個(gè)直徑≤3 cm；無(wú)大血管浸潤(rùn)及肝外轉(zhuǎn)移。不少專業(yè)人士認(rèn)為米蘭標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于嚴(yán)苛，很多患者因此喪失了移植機(jī)會(huì)。杭州標(biāo)準(zhǔn)與其他兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)不同之處在于，所有腫瘤直徑之和≤8 cm，無(wú)大血管侵犯，并加入了腫瘤的生物學(xué)特性，甲胎蛋白＜400 ng/ml 且組織學(xué)分級(jí)為高或中分化。

林棟棟表示：“我們也參考了加州大學(xué)舊金山分校標(biāo)準(zhǔn)，相對(duì)米蘭標(biāo)準(zhǔn)，它將單個(gè)腫瘤直徑放寬到≤6.5 cm，多個(gè)腫瘤時(shí)仍為≤3 個(gè)，但每個(gè)癌灶直徑≤4.5 cm，累計(jì)癌灶直徑≤8 cm，同樣無(wú)大血管浸潤(rùn)及肝外轉(zhuǎn)移?！?/p>

林棟棟強(qiáng)調(diào)：“臨床上不論采用哪個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)肝外轉(zhuǎn)移都是肝移植受體選擇不能突破的底線。肝移植術(shù)中和術(shù)后都需要使用大劑量免疫抑制劑預(yù)防和治療排斥反應(yīng)，大量免疫抑制劑易造成感染和腫瘤復(fù)發(fā)，如果已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，大劑量免疫抑制劑可能使腫瘤很快擴(kuò)散，因此術(shù)前發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移原則上不應(yīng)行肝移植?！?/p>

據(jù)悉，目前宣武醫(yī)院肝臟移植中心完成的病例中，有3 例肝癌肝移植患者。林棟棟表示：“我們對(duì)肝癌肝移植受體選擇標(biāo)準(zhǔn)比較嚴(yán)格，目前3 例患者均尚未見(jiàn)到明確的腫瘤復(fù)發(fā)，預(yù)后情況良好?！?/p>

肝移植受者的術(shù)前狀況關(guān)系著移植手術(shù)和預(yù)后的效果。林棟棟表示，病程較長(zhǎng)的肝病患者，存在肝衰竭、凝血功能障礙、嚴(yán)重感染、營(yíng)養(yǎng)狀況差等問(wèn)題，會(huì)導(dǎo)致術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)高、操作困難，術(shù)后感染、排斥反應(yīng)等高風(fēng)險(xiǎn)，因此合適的手術(shù)時(shí)機(jī)非常重要。

探索免疫檢查點(diǎn)抑制劑的安全使用

近年來(lái)以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療對(duì)中晚期肝癌的療效顯著，患者生存期得到顯著延長(zhǎng)。但是對(duì)于肝癌肝移植患者，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能會(huì)在控制腫瘤的同時(shí)導(dǎo)致嚴(yán)重的排斥反應(yīng)。目前臨床數(shù)據(jù)并沒(méi)有確切的從停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑到進(jìn)行肝癌肝移植術(shù)間隔時(shí)間的長(zhǎng)短與術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)系。因此如何平衡抗腫瘤獲益和避免移植排斥的風(fēng)險(xiǎn)一直是肝移植領(lǐng)域探索的問(wèn)題之一。

林棟棟表示：“免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用于晚期肝癌患者，不僅可以延長(zhǎng)生存期，甚至可能實(shí)現(xiàn)降期，使患者由不可移植變?yōu)榭梢浦?。但同時(shí)也會(huì)帶來(lái)一系列問(wèn)題，如排斥反應(yīng)發(fā)生率的增加。但是對(duì)于術(shù)前使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝癌患者，移植后可能會(huì)增加術(shù)后排斥反應(yīng)的發(fā)生率，甚至導(dǎo)致肝衰竭，各國(guó)文獻(xiàn)報(bào)道不盡相同，最低的20%到40%，有的甚至高達(dá)50%～60%。我們也遇到術(shù)前停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑僅4、5 天，術(shù)后并沒(méi)有發(fā)生排斥反應(yīng)的病例。謹(jǐn)慎起見(jiàn)，一般建議停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑4～6 周再行肝癌肝移植術(shù)。”

有國(guó)外文獻(xiàn)提及，如果監(jiān)測(cè)供肝PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性，術(shù)后盡量不使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。但是林棟棟提到曾經(jīng)的一例肝移植肝癌復(fù)發(fā)患者，肝穿刺活檢顯示患者PD-L1 表達(dá)陰性，于是使用了免疫檢查點(diǎn)抑制劑，但仍然出現(xiàn)了排斥反應(yīng)，最后發(fā)展為肝衰竭。

因此，如何使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑提高肝癌肝移植患者術(shù)前、術(shù)后的抗腫瘤療效，同時(shí)盡可能不影響移植肝功能，是目前肝移植中仍在探索的問(wèn)題。林棟棟表示：“我們希望通過(guò)研究，把可以使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的患者篩選出來(lái)，使這部分患者從中獲益?！?/p>

肝移植術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)是影響肝移植受體生存率的重要原因之一，肝移植術(shù)后抗排斥治療一定程度上增加了腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。數(shù)據(jù)顯示，部分患者在移植術(shù)后1～2 年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后中位生存期僅為1 年左右。對(duì)于一些高危復(fù)發(fā)的患者，選擇恰當(dāng)?shù)拿庖咭种苿┖涂鼓[瘤治療方案，平衡感染、腫瘤復(fù)發(fā)以及術(shù)后免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，一直是肝移植領(lǐng)域的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。

林棟棟表示：“對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶首選是手術(shù)切除，或射頻消融局部治療。我們有肺轉(zhuǎn)移、移植肝腫瘤復(fù)發(fā)的患者，手術(shù)切除后都獲得了比較好的療效，得以長(zhǎng)期存活?！?/p>

《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》中提及，肝癌肝移植術(shù)后預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的輔助治療手段主要包括合理的選擇免疫抑制方案、抗病毒治療和系統(tǒng)抗腫瘤藥物治療。

林棟棟表示：“術(shù)后早期撤除激素或使用無(wú)激素免疫抑制方案有助于降低腫瘤復(fù)發(fā)率，或使用低劑量免疫抑制劑，早期撤除他克莫司與環(huán)孢素。還可使用以西羅莫司和依維莫司為代表的雷帕霉素靶蛋白抑制劑，既能抗腫瘤，又有抗排斥作用。預(yù)防乙肝病毒、丙肝病毒的復(fù)發(fā)也非常重要，病毒的復(fù)發(fā)與腫瘤的復(fù)發(fā)密切相關(guān)?！?/p>

肝移植三大重點(diǎn)研究方向

肝移植圍手術(shù)期可能發(fā)生的致命性并發(fā)癥常給團(tuán)隊(duì)帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。林棟棟坦言：“在圍手術(shù)期，我們比較擔(dān)心的并發(fā)癥有三個(gè)，原發(fā)性移植物無(wú)功能、移植物抗宿主病以及嚴(yán)重感染?！?/p>

供者供肝質(zhì)量差被認(rèn)為是原發(fā)性移植物無(wú)功能（primary nonfunction，PNF）發(fā)生主要的危險(xiǎn)因素之一，再次肝移植是解決PNF的唯一有效方法。因此，對(duì)PNF 早期預(yù)防十分重要。

移植物抗宿主?。╣raft-versushost disease，GVHD）在肝移植術(shù)后非常罕見(jiàn)，發(fā)生率僅為0.1%～2.0%，但其病程進(jìn)展兇險(xiǎn)，死亡率極高。林棟棟說(shuō)：“GVHD 是造血干細(xì)胞移植中比較常見(jiàn)的并發(fā)癥，造血干細(xì)胞移植對(duì)其治療有明確指南，死亡率相對(duì)較低。但是在肝移植中，由于GVHD 的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，缺乏有效的預(yù)測(cè)和治療手段，導(dǎo)致其在肝移植中死亡率極高。我們?cè)y(tǒng)計(jì)1 000 余例肝移植病例，其中12 例發(fā)生GVHD，只有1 例患者存活，死亡率接近百分之百，患者發(fā)生這種情況我們都非常惋惜?！?/p>

目前對(duì)GVHD 的有效預(yù)防、早期診斷和及時(shí)治療仍處于探索階段。有文獻(xiàn)提到，大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白沖擊、免疫抑制劑減少或停用可能是較為有效的治療方案。林棟棟認(rèn)為：“供體與受體年齡差距過(guò)大、供肝者丙肝和糖尿病可能是高危因素。希望未來(lái)通過(guò)總結(jié)病例，能夠找到GVHD 發(fā)生的高危因素，預(yù)防它的發(fā)生?！?/p>

在林棟棟看來(lái)，肝移植在手術(shù)技術(shù)操作層面上已經(jīng)比較成熟，提升空間有限，未來(lái)有三個(gè)方向?qū)⑹歉我浦惭芯恐攸c(diǎn)和難點(diǎn)。一是上述提到的肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療，這一直是肝移植研究的重中之重；二是排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療；三是圍手術(shù)期感染的預(yù)防和處理。

肝移植術(shù)后免疫抑制劑的發(fā)展大大提高了受者存活率，但是仍然有頑固性排斥反應(yīng)難以預(yù)防。林棟棟說(shuō)，如何早期識(shí)別排斥反應(yīng)，并加以預(yù)防十分重要。有些排斥反應(yīng)如果難以預(yù)防，希望能找到相應(yīng)的治療方法。目前有些頑固性排斥反應(yīng)仍然沒(méi)有有效的治療對(duì)策。

圍手術(shù)期感染是大器官移植患者最常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，腎移植和肺移植術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重感染的比率高達(dá)60%，肝移植比率稍低但也達(dá)到30%。感染受到多重因素影響，包括供者來(lái)源感染，受者術(shù)后ICU 住院時(shí)間較長(zhǎng)，早期免疫抑制劑的使用等高危因素均可能導(dǎo)致術(shù)后感染的發(fā)生。

林棟棟特別提到：“多重耐藥菌是感染的高危因素之一。臨床數(shù)據(jù)顯示，術(shù)后發(fā)生耐藥菌感染將使肝移植死亡率增加2.57 倍，腎移植可能增加6 倍。圍手術(shù)期感染一直是影響肝移植術(shù)后患者生存率的重要因素之一，感染的預(yù)防和處理是肝移植重要的課題?！?/p>

專家簡(jiǎn)介

林棟棟，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院普通外科副主任，主任醫(yī)師，教授，醫(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師。主攻肝移植的臨床與基礎(chǔ)研究，肝癌的外科治療與基因治療以及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療，門(mén)靜脈高壓癥門(mén)靜脈血栓形成的防治。累計(jì)參與肝移植800 余例，主刀完成肝移植250 余例，每年完成肝移植、肝癌切除術(shù)、脾切除斷流術(shù)、胰十二指腸切除術(shù)、肝門(mén)膽管癌根治術(shù)、膽囊癌根治術(shù)等肝膽胰脾外科大型手術(shù)逾100 例。獲北京市豐臺(tái)區(qū)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)1 項(xiàng)，2011 年北京市衛(wèi)生局“十百千”衛(wèi)生人才專項(xiàng)“百”層次人才資助，2012 年度“北京優(yōu)秀中青年醫(yī)師”，2013 年北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計(jì)劃-學(xué)科骨干資助，德技雙馨“2018 人民好醫(yī)生年度人物”，主持課題3 項(xiàng)，發(fā)表論文100 余篇。

現(xiàn)為北京醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植?？漆t(yī)師分會(huì)常務(wù)理事兼總干事，北京醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)常務(wù)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)終末期肝病學(xué)組委員，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肝膽胰外科專業(yè)委員會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)肝臟移植分會(huì)委員，海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)第一屆肝膽胰外科專業(yè)委員會(huì)委員、器官移植分會(huì)委員，中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志，國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心-肝膽胰?？坡?lián)盟首屆專家委員會(huì)常務(wù)委員，北京醫(yī)師協(xié)會(huì)門(mén)靜脈高壓介入診療學(xué)組副組長(zhǎng)，中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)肝臟微循環(huán)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員。