他克莫司血藥濃度對(duì)腎移植術(shù)后患者肝腎功能的影響

鄭陽(yáng)，王兆睿，劉旭華，胡亞會(huì)*

（鄭州人民醫(yī)院/河南中醫(yī)藥大學(xué)人民醫(yī)院 1 檢驗(yàn)科，2 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，河南 鄭州 450053）

腎移植是臨床治療終末期腎臟病的常用方法，能在一定程度上延長(zhǎng)患者生存期，但腎移植術(shù)后機(jī)體會(huì)產(chǎn)生排斥反應(yīng)，故移植受者需長(zhǎng)期進(jìn)行免疫抑制干預(yù)［1］。他克莫司（FK506）是大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，可通過(guò)抑制活化T 細(xì)胞核因子的轉(zhuǎn)錄，減少多種炎性細(xì)胞因子合成，達(dá)到預(yù)防和治療排斥反應(yīng)的目的，已被廣泛應(yīng)用于腎移植術(shù)后患者的臨床治療中；但FK506 治療窗窄，血藥濃度個(gè)體差異較大，故臨床應(yīng)用FK506時(shí)為獲得最佳免疫抑制效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，需常規(guī)監(jiān)測(cè)血藥谷濃度及對(duì)機(jī)體功能的影響［2－3］。基于此，本研究探討FK506 血藥濃度對(duì)腎移植術(shù)后患者肝腎功能的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年10 月至2020 年10 月在我院行腎移植手術(shù)治療的80 例患者的臨床資料，其中男46 例，女34 例；年齡18～61 歲，平均（33.26±4.17）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)： 腎移植術(shù)后使用FK506 免疫抑制劑者；腎移植術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)未發(fā)生移植腎喪失，未進(jìn)行二次手術(shù)者。排除標(biāo)準(zhǔn)： 未全程規(guī)律服藥者；移植腎功能異常（肌酐≥300 μmol/L）者；臨床資料不完整或未按時(shí)隨訪者；因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)更換治療方案者。根據(jù)患者FK506 血藥濃度梯度的不同分為7 組，其中FK506 血藥濃度在3.1～5.0 μg/L 設(shè)為Ⅰ組（n = 8）、5.1～7.0 μg/L 為Ⅱ組（n = 13）、7.1～9.0 μg/L 為Ⅲ組（n = 18）、9.1～11.0 μg/L 為Ⅳ組（n = 12）、11.1～13.0 μg/L 為Ⅴ組（n = 12）、13.1～15.0 μg/L 為Ⅵ組（n = 9）、＞15.0 μg/L 為Ⅶ組（n = 8）。

1.2 方法 于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集入選患者靜脈血3 mL，置于EDTA 抗凝真空管中用于FK506 血藥濃度檢測(cè)，另外再采集靜脈血3 mL 置于肝素抗凝真空管中用于肝腎功能指標(biāo)檢測(cè)。采用全自動(dòng)免疫發(fā)光分析儀測(cè)得FK506 血藥濃度谷值，采用全自動(dòng)生化分析儀對(duì)肝功能指標(biāo) ［白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）］ 和腎功能指標(biāo) ［血尿素（UREA）、血肌酐（SCr）、胱抑素C（Cys C）、腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）］進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以±s 表示，采用t/F 檢驗(yàn)；采用Spearman 相關(guān)分析探討肝腎功能指標(biāo)與FK506 血藥濃度的相關(guān)性；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α = 0.05。

2 結(jié)果

2.1 不同F(xiàn)K506 血藥濃度患者的肝腎功能指標(biāo)水平比較 不同F(xiàn)K506 血藥濃度患者的血清ALB、UREA、SCr、Cys C 及eGFR水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同F(xiàn)K506 血藥濃度患者的血清TBIL、AST、ALT 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同F(xiàn)K506血藥濃度患者的肝腎功能指標(biāo)水平比較（±s）

表1 不同F(xiàn)K506血藥濃度患者的肝腎功能指標(biāo)水平比較（±s）

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2.2 肝腎功能指標(biāo)與FK506 血藥濃度的相關(guān)性 Spearman 相關(guān)分析顯示，UREA、SCr、Cys C 水平與FK506 血藥濃度呈正相關(guān)，eGFR 水平與FK506 血藥濃度呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；而ALB、TBIL、AST、ALT 水平與FK506 血藥濃度無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s）

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3 討論

腎移植術(shù)后因異體器官移植機(jī)體會(huì)產(chǎn)生不同程度的排斥反應(yīng)，尤其是超急性、急性加速性排斥反應(yīng)，可引起全身反應(yīng)持續(xù)性加重，甚至造成移植物功能障礙。因此，腎移植術(shù)后加強(qiáng)對(duì)患者的免疫抑制干預(yù)，對(duì)減輕排斥反應(yīng)、改善預(yù)后尤為重要。

FK506 是腎移植術(shù)后經(jīng)典的抗排斥治療用藥，其免疫抑制作用機(jī)制主要是通過(guò)與T 淋巴細(xì)胞內(nèi)FK506 受體結(jié)合蛋白－12結(jié)合后形成復(fù)合體，以抑制鈣調(diào)磷酸酶活化；在分子水平上可通過(guò)抑制活化T 細(xì)胞核因子的轉(zhuǎn)錄，減少白細(xì)胞介素2 等多種炎性細(xì)胞因子合成，以抑制細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞向移植物內(nèi)浸潤(rùn)［4－6］。雖然腎移植術(shù)后患者FK506 血藥濃度差異較大，但一般在5～15 μg/L 的安全范圍內(nèi)。若FK506 血藥濃度＜5 μg/L，可增加排斥反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致移植腎功能喪失；若暴露劑量過(guò)高，又可能引起肝、腎毒性反應(yīng)［7］。因此，臨床使用FK506時(shí)需常規(guī)監(jiān)測(cè)血藥谷濃度。

本研究結(jié)果顯示，不同F(xiàn)K506 血藥濃度患者的血清ALB、UREA、SCr、Cys C 及eGFR 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步經(jīng)Spearman 相關(guān)分析顯示，UREA、SCr、Cys C 水平與FK506 血藥濃度呈正相關(guān)，eGFR 水平與FK506 血藥濃度呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），而肝功能各項(xiàng)指標(biāo)與FK506血藥濃度無(wú)相關(guān)性，表明FK506 血藥濃度對(duì)腎移植術(shù)后患者肝功能指標(biāo)的影響較小，但血藥濃度過(guò)高可引起腎毒性反應(yīng)。考慮原因在于，F(xiàn)K506 血藥濃度過(guò)高可引起入球和出球小動(dòng)脈血管收縮，使腎血流量和eGFR 降低，并損害內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而導(dǎo)致腎臟功能及結(jié)構(gòu)損害。

綜上所述，F(xiàn)K506 血藥濃度對(duì)腎移植術(shù)后患者肝功能指標(biāo)的影響較小，但血藥濃度過(guò)高可引起腎毒性反應(yīng)。