血漿D-二聚體水平變化在新生兒繼發性肺動脈高壓中的應用價值

陳 波,李廣洪,白 波,羅惠玲,黃學良,李 菲

南方醫科大學附屬花都醫院/廣州市花都區人民醫院新生兒科,廣東廣州 510800

新生兒繼發性肺動脈高壓(PH)在新生兒重癥監護室(NICU)中并不少見,一旦發展成新生兒持續肺動脈高壓(PPHN),其病死率為7.3%～20.6%[1]。研究表明,血液高凝狀態及肺血栓形成引起的血管內梗阻與成人慢性阻塞性肺部疾病急性加重期合并PH的發生有密切關系[2]。研究還發現,部分紅細胞增多癥新生兒也可能發生PPHN[3-4],提示血液高黏狀態或微血栓形成引起的內源性梗阻與新生兒PH的發生可能也有關。由于肺血栓形成的直接證據在新生兒實際臨床診療中很難獲取,因而探討血栓形成標志物水平與新生兒PH的關系很有必要。本研究擬通過觀測PH新生兒血漿D-二聚體水平的變化,探討新生兒血液高凝狀態與PH的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年6月至2023年5月于南方醫科大學附屬花都醫院新生兒科收治的近6 000人次患兒中符合納入、排除標準的156例患兒為研究對象,分為觀察組106例,對照組50例。(1)觀察組納入標準:①孕周32～42周;②需機械輔助通氣治療才能改善缺氧癥狀和體征;③入組前床旁彩色多普勒超聲檢查肺動脈收縮壓(PASP)≤ 35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);④隨著病情發展,床旁彩色多普勒超聲檢查PASP>35 mm Hg,伴或不伴卵圓孔/動脈導管水平右向左或雙向分流。(2)觀察組排除標準:①合并膈疝、復雜型先天性心臟病及母親產前使用過非甾體類抗炎藥;②家長明確拒絕患兒的血液標本被用于科研。(3)對照組納入標準:①胎齡、入組日齡、性別、分娩方式、基礎疾病等與觀察組患兒匹配;②需接受機械通氣輔助治療;③PASP<35 mm Hg。(4)對照組排除標準:治療期間出現PASP>35 mm Hg,或連續24 h未進行PASP檢查。觀察組依據PASP進一步分為輕度PH亞組(46例,符合觀察組納入標準①、②、③,PASP為35～50 mm Hg),中重度PH亞組(22例,符合觀察組納入標準①②③,其中PASP為>50～70 mm Hg 17例,PASP>70 mm Hg 5例),PPHN及PH合并肺出血亞組(38例,符合觀察組納入標準①②③,存在動脈導管/卵圓孔水平右向左或雙向分流、或PH合并肺出血患兒)。PPHN及肺出血符合《實用新生兒學(第5版)》[5]的相關診斷標準。觀察組與對照組胎齡、入組日齡、性別、出生體質量、分娩方式、基礎疾病、氧療方式等一般情況比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經本院醫學倫理委員會批準(倫理審批號:2022005)。

表1 兩組新生兒一般情況比較[n(%)或或M(P25,P75)]

1.2方法

1.2.1治療方法 所有納入患兒均參照《實用新生兒學(第5版)》[5]及《新生兒肺動脈高壓診治專家共識》[6]進行綜合管理和治療,并根據其缺氧癥狀與體征、經皮血氧飽和度(TCSO2)及血氣分析結果,按照《新生兒機械通氣常規》[7]予以經鼻持續氣道正壓通氣或有創機械通氣,調節相應參數以保持TCSO2≥90%,氧分壓(PaO2)≥60 mm Hg,二氧化碳分壓(PaCO2)在30～50 mm Hg,pH值為7.25～7.45,同時加用米力農持續靜脈滴注,部分患兒加用低分子肝素治療。常規使用監護儀連續監測體溫、脈搏、呼吸、TCSO2、血壓,除入組與觀察終止時即刻進行血氣分析與血漿D-二聚體、凝血功能檢測外,每6～12 h采用床旁B超檢測PASP及進行床旁動脈血氣分析(含電解質、血糖、乳酸)檢查至少1次,每24 h進行凝血功能、血常規檢查至少1次。

1.2.2PASP檢測 采用彩色多普勒超聲心動圖儀(美國Philip公司,型號:CX-30),探頭頻率為3.75～7.00 MHz,測定所有患兒最大三尖瓣反流壓差及反流程度,根據簡化Bernoulli方程計算出PASP。

1.2.3D-二聚體檢測 所有患兒入組時采集靜脈血2 mL,置于9∶1檸檬酸鈉真空采血管中,送本院檢驗中心,采用酶聯免疫熒光法檢測血漿D-二聚體水平(美國Instrumentation Laboratory Company生產的D-二聚體試劑盒,產品編號:HD138-00014),正常參考范圍:10～500 ng/mL,相關實驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行。判斷標準:D-二聚體>1 000 ng/mL為陽性,D-二聚體≤1 000 ng/mL為陰性。

2 結 果

2.1各組血漿D-二聚體水平比較 對照組、輕度PH亞組、中重度PH亞組、PPHN及PH合并肺出血亞組D-二聚體水平分別為(780.91±362.10)、(1 839.67±863.30)、(4 203.26±2 889.06)、(6 229.38±3 061.87)ng/mL ,各組血漿D-二聚體水平比較,差異有統計學意義(F=66.172,P<0.01),進一步進行兩兩比較,差異均有統計學意義(P<0.01)。

2.2血漿D-二聚體水平與PASP的相關性分析 Pearson相關分析結果顯示,所有患兒的血漿D-二聚體水平與PASP呈正相關(r= 0.584,P<0.01)。見圖1。

圖1 所有患兒血漿D-二聚體水平與PASP的相關性分析

2.3各組血漿D-二聚體陽性率比較 對照組、輕度PH亞組、中重度PH亞組、PPHN及PH合并肺出血亞組D-二聚體陽性率比較,差異有統計學意義(χ2=29.433,P<0.01)。進一步兩兩比較結果顯示,觀察組各亞組的血漿D-二聚體陽性率均高于對照組,差異有統計學意義(P<0.01),觀察組各亞組間的陽性率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組血漿D-二聚體檢測情況比較[n(%)]

3 討 論

新生兒肺血管適應性不足,即因圍生期窒息、肺實質性疾病、敗血癥等原因導致新生兒肺血管不能適應出生后的環境而舒張,肺動脈壓力不能下降,被認為是繼發性PH的主要原因[5],即使采用機械通氣和吸入一氧化氮治療,但仍保持較高的病死率[1,9],且本研究觀察組患兒在入組前的PSAP均正?；蛞呀抵琳?PSAP≤35 mm Hg),這些都提示新生兒繼發性PH的發生可能還與其他原因有關,包括血液呈高凝狀態或肺微血栓形成引起的內源性梗阻。此外,國外已有文獻報道,在部分死亡的PPHN新生兒肺血管中發現有大量血栓存在[10-11]。

研究表明,缺氧、感染、炎癥等因素均可導致肺血管內皮功能損傷,內皮細胞發生變性、壞死、脫落,內皮下膠原纖維裸露,凝血級聯反應易被激活,可導致患者血液處于高凝狀態,甚至形成血管微血栓,使肺血管阻力增加,肺動脈壓升高[12]。近年來,采用血清學標志物診斷急性肺栓塞合并PH,并對患者預后進行評估已成為一種新型而有效的方法[13]。D-二聚體是由纖維蛋白原在凝血酶、活化的因子作用下聚合、交聯,再經纖溶酶降解后形成的包含兩個共價結合D結構的一種可溶性纖維蛋白降解產物,在健康人血液中水平很低,只有凝血發生后,交聯纖維蛋白形成和降解的D-二聚體才能被激活,因此,D-二聚體對診斷高凝狀態和血栓形成有很高的靈敏度,是特異性反映體內高凝狀態和繼發性纖溶亢進的分子標志物之一[14]。研究表明,肺栓塞合并PH后患者血清D-二聚體水平會進一步上升,D-二聚體水平升高與肺動脈血栓負荷明顯升高有關[15],D-二聚體水平與肺動脈壓升高的程度呈正相關[2],因此,D-二聚體水平檢測已成為診斷肺栓塞最常用的方法[16-17],對肺栓塞診斷的靈敏度高達95%[18]。但目前對是否可用D-二聚體來診斷或排除兒童肺栓塞尚無一致意見[19]。

本研究中,觀察組各亞組的血漿D-二聚體水平明顯高于對照組,且血漿D-二聚體水平與PASP呈正相關,即D-二聚體水平越高,PH程度越重,與趙松林等[2]和張慧平等[8]報道的結果一致?？紤]到新生兒,尤其是早產兒的凝血功能發育尚不成熟,本研究將血漿D-二聚體閾值水平設置為正常參考值的2倍水平[1 000 ng/mL(酶聯免疫熒光法)],以便提高其陰性預測價值,結果發現觀察組各亞組的陽性率明顯高于對照組(P<0.01),但各亞組間的陽性率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。這種現象提示部分新生兒PH的發生可能與血液呈高凝狀態,或肺血管微血栓形成所引起的血管內梗阻有關,它既可能是缺氧、酸中毒、感染等因素損傷肺血管的結果,也可能是引起新生兒肺動脈壓力進一步升高、病情惡化的始動因素,但如何界定血漿D-二聚體閾值水平還有待進一步研究。此外,本研究還發現,部分PH新生兒可合并肺出血,提示肺出血除與凝血功能異常有關外,也可能與微血栓形成導致毛細血管壓力增加、破裂有關。

目前,治療新生兒PH的主要方法為給予積極呼吸支持,維持循環及內環境穩定,應用肺血管擴張劑、鎮靜止痛及應用體外模式肺氧合等對癥支持治療,其中吸入一氧化氮被認為可靶向擴張肺血管,是治療新生兒PH的標準方法[3],但由于其設備昂貴,氣源不易獲取等因素的制約,使該方法很難得到廣泛應用,且即使采用該方法治療,PEDERSEN等[20]報道仍有30%以上的患兒效果不佳而生命受到威脅。據此,筆者認為,在臨床實踐中若PH新生兒的血清D-二聚體水平明顯升高,尤其當規范氧療及擴血管治療效果不理想時,需高度警惕PH是否與血液呈高凝狀態或肺栓塞引起血管內梗阻有關,嘗試輔以抗凝治療或許可取得更好的療效。但筆者也認識到,由于本研究對象為特殊人群,既往也少有類似的相關報道可參考,如果研究中能更好地去除影響D-二聚體水平的混雜因素,樣本量更充足,結論就可能更有說服力,這既是本文的局限和不足,也是以后努力的方向。