血清CCL5及CC16水平聯(lián)合檢測對支氣管哮喘患兒沙丁胺醇霧化吸入治療療效的預(yù)測價(jià)值

劉 丹,魯 旭

咸陽市中心醫(yī)院:1.兒科;2.新生兒科,陜西咸陽 712000

支氣管哮喘(BA)是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的異質(zhì)性疾病,同時(shí)也是一種兒童常見的慢性氣道疾病,以反復(fù)性發(fā)作的窒息、氣促、胸悶、咳嗽為主要臨床表現(xiàn),嚴(yán)重影響患兒的身體健康及生活質(zhì)量[1-2]。目前,對BA的臨床治療多以抑制氣道炎癥、舒緩平滑肌等為主要方向,以達(dá)到癥狀控制、維持患兒正常活動水平和運(yùn)動能力的目的[3]。硫酸沙丁胺醇溶液(沙丁胺醇)是一種短效β2受體激動劑,霧化吸入沙丁胺醇治療BA患兒可增加氣道上皮纖毛擺動和舒緩平滑肌,以達(dá)到緩解癥狀的作用[4]。趨化因子配體5(CCL5)是一種趨化細(xì)胞因子,已有研究表明BA患兒血清CCL5水平與患兒肺功能指標(biāo)明顯相關(guān)[5]。Clara細(xì)胞分泌蛋白16(CC16)具有抗感染、抗氧化及免疫抑制等多種生物學(xué)功能,已有研究表明,CC16低表達(dá)可能是BA患兒糖皮質(zhì)激素治療效果的影響因素[6]。本研究探討了CCL5、CC16水平聯(lián)合檢測對BA患兒沙丁胺醇霧化吸入治療療效的預(yù)測價(jià)值,以期為BA患兒的臨床治療提供參考依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年10月至2022年10月本院收治的急性發(fā)作期BA患兒207例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合BA的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];(2)資料完整;(3)患兒家屬知情同意并接受沙丁胺醇霧化吸入治療;(4)能完成本研究的所有檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他呼吸系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染性疾病;(2)合并肺結(jié)核、心臟病或存在肝腎功能障礙;(3)有沙丁胺醇用藥禁忌(對沙丁胺醇或其任何組分過敏、遺傳性半乳糖不耐受、對葡萄糖或半乳糖吸收不良、對腎上腺受體激動藥物過敏);(4)患兒依從性差。207例BA患兒中男109例,女98例;年齡3～14歲,平均(6.85±1.84)歲;其中≥6歲101例,<6歲106例;入院時(shí)按照BA嚴(yán)重程度分級[8],輕度71例,中度81例,重度55例。所有患兒家長均同意參與本研究,并簽署知情同意書,本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)(倫理審批號:XZH20190805006)。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患兒均以《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[7]為依據(jù),治療過程遵循“評估-調(diào)整治療-監(jiān)測”循環(huán)的管理原則,進(jìn)行常規(guī)對癥治療,如所有患兒均予以氧療、抗膽堿能藥物治療,輕、中度患兒重復(fù)使用吸入性糖皮質(zhì)激素,重度患兒使用全身性糖皮質(zhì)激素及靜脈硫酸鎂等。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上將1 mL的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液[生產(chǎn)廠商:澳大利亞GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd.公司,國藥準(zhǔn)字HJ20160660,規(guī)格2.5 mL:5 mg(以沙丁胺醇計(jì)算)]溶于2.5 mL生理鹽水霧化吸入,每次10 min,每天3次,治療期間根據(jù)患兒的病情適當(dāng)調(diào)整沙丁胺醇用量,治療4周后評價(jià)臨床療效。

1.2.2臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)兒童哮喘癥狀控制分級標(biāo)準(zhǔn)[8]評估BA患兒沙丁胺醇霧化吸入治療的臨床療效。≥6歲患兒評價(jià)標(biāo)準(zhǔn):評估項(xiàng)目包括①日間癥狀出現(xiàn)頻率>2次/周;②夜間因哮喘憋醒;③應(yīng)急緩解藥使用頻率>2次/周;④因哮喘出現(xiàn)活動受限。無以上癥狀評價(jià)為良好控制,存在1～2項(xiàng)評價(jià)為部分控制;存在3～4項(xiàng)評價(jià)為未控制。<6歲患兒評價(jià)標(biāo)準(zhǔn):評估項(xiàng)目包括①持續(xù)至少數(shù)分鐘的日間癥狀出現(xiàn)頻率>1次/周;②夜間因哮喘憋醒或咳嗽;③應(yīng)急緩解藥使用頻率>1次/周;④因哮喘而出現(xiàn)活動受限。無以上癥狀評價(jià)為良好控制,存在1～2項(xiàng)評價(jià)為部分控制;存在3～4項(xiàng)評價(jià)為未控制。將良好控制、部分控制評價(jià)為有效,患者納入有效組;將未控制的評價(jià)為無效,患者納入無效組。

1.2.3血清CCL5、CC16水平檢測 于患兒入院后、治療前采集肘靜脈血4 mL,室溫下以3 000 r/min離心5 min,離心半徑10 cm,分離出血清于-20 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩２捎妹嘎?lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清CCL5和CC16水平,試劑盒購自上海澤葉生物科技有限公司。

2 結(jié) 果

2.1有效組與無效組血清CCL5、CC16水平比較 207例BA患兒中,臨床療效評價(jià)為良好控制的89例,部分控制的72例,未控制的46例,有效組共161例,無效組46例。有效組治療前血清CCL5水平低于無效組,血清CC16水平高于無效組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清CCL5、CC16水平比較

2.2有效組與無效組各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較 有效組與無效組BA患兒性別、年齡≥6歲、主要照護(hù)者構(gòu)成比比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);有效組無被動吸煙史構(gòu)成比、嚴(yán)重程度為輕度和中度構(gòu)成比、呼氣峰值流速(PEF)明顯大于無效組,哮喘控制測試(ACT)評分、血氧飽和度、免疫球蛋白(Ig)A、IgM、IgC高于無效組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 有效組與無效組各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較 [n(%)或

2.3影響沙丁胺醇霧化吸入治療BA患兒臨床療效的多因素Logistic回歸分析 以臨床療效為因變量(有效=0,無效=1),以表1、2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量,并進(jìn)行賦值:無被動吸煙史=0、有=1;嚴(yán)重程度輕度、中度=0,重度=1;ACT評分、血氧飽和度、PEF、IgA、IgM、IgC、血清CCL5、血清CC16為連續(xù)變量,原值錄入。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,血清CCL5水平升高是沙丁胺醇霧化吸入治療BA患兒臨床有效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),ACT評分、PEF、血清CC16水平升高是沙丁胺醇霧化吸入治療BA患兒臨床有效的保護(hù)因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響沙丁胺醇霧化吸入治療BA患兒臨床療效的多因素Logistic回歸分析

2.4血清CCL5、CC16檢測對沙丁胺醇霧化吸入治療BA患兒臨床療效的預(yù)測價(jià)值 血清CCL5、CC16單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測沙丁胺醇霧化吸入治療BA患兒臨床療效的曲線下面積(AUC)分別為0.798、0.868和0.930,聯(lián)合檢測的AUC明顯大于單獨(dú)檢測(P<0.05)。見表4、圖1。

圖1血清CCL5、CC16預(yù)測沙丁胺醇霧化吸入治療 BA患兒臨床療效的ROC曲線

表4 血清CCL5、CC16檢測對沙丁胺醇霧化吸入治療BA患兒臨床療效的預(yù)測價(jià)值

3 討 論

BA是兒童常見的慢性呼吸道疾病,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前臨床上尚無根治方案,常規(guī)治療方案以藥物治療為主[1],其中以沙丁胺醇應(yīng)用最為廣泛,其可通過減少嗜酸粒細(xì)胞介質(zhì)釋放、舒張氣道平滑肌等緩解BA患兒癥狀[9]。但臨床上仍有部分BA患兒經(jīng)沙丁胺醇霧化吸入治療后仍反復(fù)發(fā)作,未達(dá)到控制患兒癥狀的臨床療效,因此,早期準(zhǔn)確預(yù)測沙丁胺醇霧化吸入治療BA臨床療效對及時(shí)調(diào)整治療方案,從而提高臨床治療效果具有重要臨床意義。

趨化因子根據(jù)其序列同源性和C段半胱氨酸殘基分為CXC和CC兩大家族,哮喘患者氣道中的趨化因子主要來源于氣道上皮細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞,通過趨化炎癥細(xì)胞參與哮喘的病理發(fā)展過程[10]。CCL5即嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子,具有高效的嗜酸性粒細(xì)胞趨化活性,來源于淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞,在哮喘變態(tài)反應(yīng)性炎癥中發(fā)揮重要作用,其表達(dá)水平與氣道炎癥嚴(yán)重程度有關(guān)[11]。本研究結(jié)果顯示,治療前有效組血清CCL5水平低于無效組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示血清CCL5與沙丁胺醇霧化吸入治療BA患兒臨床療效有關(guān),其原因可能為CCL5水平升高提示BA患兒氣道炎癥更嚴(yán)重,一方面增加了治療難度,同時(shí)可能削弱沙丁胺醇藥物作用。

Clara細(xì)胞是分布于呼吸道終末細(xì)支氣管黏膜上的非纖毛細(xì)胞,CC16是Clara細(xì)胞的主要分泌物,具有減輕氣道炎癥、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化等諸多生物學(xué)作用[12]。既往研究顯示,急性肺損傷患者肺水腫液減少及血漿CC16水平異常降低,可作為急性肺損傷的生物標(biāo)志物[13]。本研究結(jié)果顯示,治療前有效組血清CC16水平高于無效組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示血清CC16水平與沙丁胺醇霧化吸入治療BA患兒的臨床療效有關(guān),其原因可能是CC16可通過單核衍生樹突細(xì)胞抑制原始T細(xì)胞向Th2分化,高水平CC16可有效減輕BA患兒氣道炎癥反應(yīng)及氣道高反應(yīng)性,從而減輕BA患兒癥狀,提高沙丁胺醇霧化吸入治療效果[14]。

進(jìn)一步進(jìn)行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),血清CCL5水平升高是沙丁胺醇霧化吸入治療BA患兒臨床有效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),ACT評分、PEF、血清CC16水平升高是沙丁胺醇霧化吸入治療BA患兒臨床有效的保護(hù)因素(P<0.05)。ACT評分越低,提示BA患兒哮喘控制越差,病情越嚴(yán)重[15];PEF水平越低,提示BA患兒肺功能損傷越嚴(yán)重,患兒病情越嚴(yán)重,沙丁胺醇霧化吸入治療效果越差[16]。ROC曲線分析結(jié)果顯示,血清CCL5、CC16水平對沙丁胺醇霧化吸入治療BA患兒臨床療效均具有一定的預(yù)測價(jià)值,但2項(xiàng)聯(lián)合檢測效果更佳。其原因可能是聯(lián)合檢測能更為全面反映患者病情或狀態(tài),進(jìn)而提高預(yù)測效能。

綜上所述,血清CCL5水平升高是沙丁胺醇霧化吸入治療BA患兒臨床有效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,血清CC16水平升高是沙丁胺醇霧化吸入治療BA患兒臨床有效的保護(hù)因素。二者聯(lián)合檢測可較好預(yù)測沙丁胺醇霧化吸入治療BA患兒臨床療效,具有較高的臨床價(jià)值。