利妥昔單抗聯合他克莫司及雷公藤多苷治療狼瘡性腎炎的臨床研究

宗海濤,李亞寧,林雪菲

江西省九江市中醫醫院腎內科,江西九江 332000

狼瘡性腎炎(LN)是臨床常見的一種難治性慢性腎臟疾病,具有反復發作的特點,若未及時治療,隨著疾病進展可發展為慢性腎衰竭,危及患者生命安全[1]。LN發病機制復雜,但與機體免疫抑制密切相關,故目前臨床針對LN主要采用激素聯合免疫抑制劑治療方案[2]。而利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體,可靶向清除機體B淋巴細胞,早期主要用于諸多血液系統疾病治療中,而該藥雖不是免疫抑制劑,但對B淋巴細胞及T淋巴細胞均有抑制作用,能夠發揮一定的免疫抑制作用,在多種自身免疫性疾病治療中得到應用[3]。他克莫司作為一種鈣調節蛋白抑制劑,能夠發揮強效免疫抑制作用,常用于預防及治療器官移植術后的免疫排斥[4]。雷公藤多苷有中草藥激素之稱,提取自雷公藤根,既能發揮免疫抑制作用,又可去除諸多毒性成分,是臨床治療自身免疫性疾病的常用藥[5]。鑒于此,本研究進一步觀察利妥昔單抗聯合他克莫司及雷公藤多苷治療LN的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院腎內科2022年1月至2023年1月收治的80例LN患者為研究對象。(1)納入標準:①符合LN診斷標準[6];②均為首次發病;③具有良好溝通能力,可配合治療。(2)排除標準:①合并其他可危及生命的嚴重疾病;②近3個月接受過本研究中3種藥物中一種及以上藥物治療;③入組前已接受其他相關治療,會影響本研究結果;④妊娠期或哺乳期女性;⑤合并嚴重臟器功能障礙、腫瘤,伴有出血;⑥對本研究所用藥物過敏;⑦伴有精神疾病,存在感覺障礙。按照隨機數字表法將所有研究對象分為研究組和對照組,各40例。研究組中男9例,女31例;年齡18～65歲,平均(38.65±6.58)歲;病程6個月至10年,平均(4.58±0.46)年。對照組中男7例,女33例;年齡18～64歲,平均(38.58±6.52)歲;病程6個月至10年,平均(4.62±0.51)年。兩組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。所有研究對象均自愿參與本研究,并簽署知情同意書,本研究經本院醫學倫理委員會審批通過(倫理審批號JJSZYYY-YXLL-20220536)。

1.2治療方法 兩組患者入選后均給予優質低蛋白[0.6 g/(kg·d)]、低脂、低鹽飲食,并視情況給予調血脂、控制感染、糾正酸堿平衡及水電解質紊亂、控制血壓等對癥治療。對照組給予利妥昔單抗四劑方案(上海復宏漢霖生物制藥有限公司,國藥準字S20201002,規格:500 mg/50 mL)治療,375 mg/m2,1次/周,共治療4次,治療期間檢測B淋巴細胞數量,待其恢復后追加500 mg。研究組在對照組基礎上口服雷公藤多苷片(湖南千金協力藥業有限公司,國藥準字Z43020138,規格:10 mg),按照每日每千克1 mg的劑量,每日分3次餐后口服;他克莫司膠囊(杭州中美華東制藥有限公司,國藥準字H20084514,規格:1 mg)每次1 mg,每天2次,連續治療4周。

1.3檢測方法 (1)生化指標檢測:收集兩組患者治療前后24 h內尿液,檢測24 h尿蛋白定量;分別抽取患者治療前后空腹靜脈血3 mL,離心取血清,采用全自動生化分析儀檢測ALB、血肌酐(Cr)、補體(C)3、C4水平。(2)自身抗體檢測:取待檢血清,采用酶聯免疫吸附試驗檢測抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA抗體(ds-DNA)水平,正常參考范圍:ANA<1∶100;ds-DNA為0～10 IU/mL。

1.4觀察指標 (1)臨床療效:血漿清蛋白(ALB)>60 g/L,24 h尿蛋白<0.3 g/L,尿沉渣與腎功能恢復正常為顯效;血漿清蛋白30～60 g/L,24 h尿蛋白<0.3 g/L,尿蛋白明顯降低為有效;血漿清蛋白<30 g/L,24 h尿蛋白≥0.3 g/L,尿蛋白無明顯減少甚至增加為無效?？傆行?(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。(2)生化指標:比較兩組24 h尿蛋白定量、ALB、Cr、C3、C4水平。(3)自身抗體:比較兩組ANA、ds-DNA陽性情況。(4)不良反應:統計兩組治療期間WBC降低、頭暈、惡心、嘔吐等不良反應發生情況。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率高于對照組,差異有統計學意義(χ2=4.588,P=0.032)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組生化指標比較 治療前,兩組24 h尿蛋白定量、ALB、Cr、C3、C4水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組24 h尿蛋白定量、Cr水平降低,ALB、C3、C4水平升高,且觀察組改善更佳,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組生化指標比較

2.3兩組自身抗體陽性情況比較 治療前,兩組ANA、ds-DNA陽性率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,研究組ANA、ds-DNA陽性率低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組自身抗體陽性情況比較[n(%)]

2.4兩組不良反應情況比較 兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(χ2=0.139,P=0.709)。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討 論

系統性紅斑狼瘡是累及身體多器官及系統的自身免疫性疾病,其中60%～80%患者會繼發LN,出現不同程度的蛋白尿、水腫、腎功能損傷等,約70%患者最終轉化為終末期腎病。故LN是導致患者病死的重要原因之一[7]。LN的發病機制復雜,但病理基礎主要是細膜細胞及基質增加、腎小球免疫復合物沉積、炎癥浸潤損傷等免疫活動對腎小球造成損傷,導致腎間質纖維化及腎小球硬化[8]。故臨床治療LN的主要目標在于保護腎臟功能,延緩疾病進展,預防復發及腎衰竭等相關并發癥的出現,以改善患者生活質量,提高生存率。

目前,臨床針對LN的治療尚無特效方案,主要通過給予藥物進行對癥治療[9]。他克莫司是一種新型免疫抑制劑,為LN常用藥,可抑制T淋巴細胞的活性,以及控制相關炎癥因子的釋放,減少炎癥浸潤性損傷[10]。相關研究指出,采用聯合用藥多靶點治療可以阻斷LN信號的傳導,抑制LN患者機體淋巴細胞的合成,減少腎臟損傷,促進腎功能恢復[11-12]。但臨床治療中長期藥物單用或聯用易出現耐藥性,且會增加藥物不良反應風險,使其臨床推廣受限。利妥昔單抗是廣泛應用于腫瘤治療的單克隆抗體,在類風濕關節炎、慢性淋巴細胞性白血病等多種疾病中也有一定應用[13]。系統性紅斑狼瘡患者機體內B淋巴細胞的表型和克隆擴增均不同于健康人,而高反應性B淋巴細胞可通過產生的自身抗體,調節免疫功能及炎癥反應[14]。將利妥昔單抗應用于LN患者治療中,能夠與B淋巴細胞表面的抗原CD20結合,在短時間內精準靶向消耗B淋巴細胞,降低B淋巴細胞活性及增殖,發揮免疫調節功能及自身抗體的作用[15]。雷公藤多苷是雷公藤主要成分,且現代藥理學研究表明,該藥具有較強的抗炎和免疫調節雙重作用,可有效降低尿蛋白,對腎小球基底膜具有良好的保護作用,繼而能夠減少尿蛋白的排泄,此外具備類似激素的治療效果,可減少激素的使用劑量,有效減少藥物不良反應[16-17]。本研究將上述3種藥物聯合應用于LN患者治療中,結果發現,研究組治療總有效率高于對照組,24 h尿蛋白定量、Cr水平低于對照組,ALB、C3、C4水平高于對照組,自身抗體ANA、ds-DNA陽性率低于對照組,且兩組治療期間不良反應未見明顯差異。提示給予LN患者利妥昔單抗聯合他克莫司及雷公藤多苷治療效果較好,可改善患者免疫功能,保護腎臟組織,控制疾病進展,且治療安全性較高。分析其原因為上述3種藥物聯合應用,相互補充,能夠同時具備類激素藥物的作用、免疫抑制作用及免疫調節作用,可調節患者機體免疫功能,抑制補體活性系統,糾正患者機體免疫學紊亂狀況,保護腎小管及腎小球,減少尿蛋白,減輕病理變化,且雷公藤多苷具有類似激素的作用,對長期服用激素類藥物患者,可減少劑量或更換藥物,能夠在提高臨床療效的同時,維持良好的藥物治療安全性[18-19]。

綜上所述,利妥昔單抗聯合他克莫司及雷公藤多苷可多靶點治療LN,可調節各項生化指標,控制病情,獲得更好的治療效果,且中西醫并重治療,安全性更高。