特發性肺纖維化患者血清FSTL1、Syndecan-1與肺功能和預后的關系

宋 丹,許 蕊

西安國際醫學中心醫院:1.呼吸內科;2.重癥醫學科,陜西西安 710100

特發性肺纖維化(IPF)是一種慢性的進行性呈纖維化狀態的間質性肺疾病,病灶主要局限在患者的肺組織,表現為彌漫型的肺泡炎癥及肺泡結構、功能的紊亂,并伴有明顯的肺通氣功能的減弱[1]。患者在發病期間主要表現為呼吸困難、呼吸衰竭、咳嗽、咳痰、氣喘等呼吸道癥狀,并伴有消瘦、乏力、食欲減退等癥狀,IPF主要出現在中老年人群中,對患者的危害性較大[2]。目前,對于IPF尚無特效治療手段,存在著治療難度大的問題,且患者的預后差,病死率高[3]。因此,探尋與IPF疾病進展相關的生物學指標有助于在診療早期預測患者病情,以便指導制訂有針對性的干預措施,改善患者預后。血清卵泡抑素樣蛋白-1(FSTL1)是一種細胞外分泌的糖蛋白,在機體多個器官組織中表達,可被轉化生長因子-1β(TGF-1β)誘導而表達上調,具有促炎癥反應發生和促纖維化作用,可能參與IPF的發生[4]。多配體蛋白聚糖-1(Syndecan-1)主要表達于血管內皮細胞表面,其表達水平能夠反映出患者的肺血管內皮細胞的受損程度,在IPF中異常表達[5]。既往研究結果顯示,FSTL1、Syndecan-1可能參與IPF患者肺間質纖維化的進展過程,但其水平與IPF患者的肺功能及預后間的關系尚未完全明確[5-6]。因此,本研究以IPF患者為研究對象,檢測患者FSTL1、Syndecan-1水平,并分析二者與肺功能、預后間的關系,以期為改善IPF患者預后提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年1月至2022年1月本院收治的94例IPF住院患者作為觀察組,給予吡非尼酮 、尼達尼布等抗纖維化藥物規范化治療,以及降糖、降壓等對癥治療。(1)納入標準:①符合《特發性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》[7]中IPF診斷標準;②年齡50～80歲;③均為首次確診;④均在本院接受各項檢查和完成治療;⑤病歷資料完整,無缺項。(2)排除標準:①伴有肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病、肺炎、肺癌等;②急性加重期;③伴有全身性炎癥感染;④隨訪期間失訪;⑤評價指標數據缺失;⑥中途自愿退出。94例患者中男49例,女45例;年齡50～80歲,平均(63.79±6.78)歲;體質量指數(BMI)18～27 kg/m2,平均(22.93±2.97)kg/m2;飲酒史17例,吸煙史13例;合并高血壓病史19例,糖尿病史22例,高脂血癥史12例;病程3～10個月,平均(6.10±2.11)月。另選擇同期于本院進行健康體檢的健康受試者50例作為對照組,其中男27例,女23例;年齡48～76歲,平均(62.01±6.87)歲;BMI 18～28 kg/m2,平均(23.13±2.98) kg/m2,所有受試者均無呼吸系統疾病史。所有研究對象均自愿參與本研究,并簽署知情同意書,本研究通過本院醫學倫理委員會批準[2020審(1216)號]。

1.2檢測方法 采集所有研究對象晨起空腹靜脈血3 mL,采用RWD-10R型高速離心機(深圳瑞沃德生命科技有限公司)進行離心,分離得到血清標本,離心參數:離心半徑10 cm,時間15 min,轉速30 000 r/min。取上清液標本以酶聯免疫吸附試驗檢測患者的FSTL1、Syndecan-1水平,檢測儀器為FK-SY96S型酶標儀(山東方科儀器有限公司),人FSTL1酶聯免疫吸附測定試劑盒(貨號:E-EL-H0173c)、人Syndecan-1酶聯免疫吸附測定試劑盒(貨號:E-EL-H1298c)均購于武漢伊萊瑞特生物科技有限公司。采用MSPFT-B型肺功能儀(河南邁松醫用設備制造有限公司)檢測所有研究對象的肺功能指標,包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1與用力肺活量(FVC)比值(FEV1/FVC)、FEV1占預計值百分比(FEV1%pred)水平。

1.3評價方法 比較觀察組與對照組FSTL1、Syndecan-1、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred。分析觀察組患者FSTL1、Syndecan-1水平與FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred水平的相關性。對觀察組患者進行統一規范化的治療干預,治療出院后進行為期1年的門診隨訪觀察,隨訪終止標準為治療后1年,期間無失訪患者,評估患者的預后,根據患者的預后情況將患者分為預后良好組和預后不良組,比較預后良好組和預后不良組的FSTL1、Syndecan-1水平,同時比較預后不良組和預后良好組的臨床資料,包括性別、糖尿病史、高脂血癥史、BMI、FEV1、病程、高血壓病史、年齡、飲酒史、FEV1/FVC、吸煙史、FEV1%pred等指標;通過建立多因素Logistic回歸模型,對IPF患者預后的影響因素進行分析。

2 結 果

2.1觀察組與對照組FSTL1、Syndecan-1、肺功能指標比較 觀察組FSTL1、Syndecan-1水平高于對照組,FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred水平低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 觀察組與對照組FSTL1、Syndecan-1、肺功能指標比較

2.2IPF患者FSTL1、Syndecan-1水平與肺功能指標相關性分析 IPF患者FSTL1、Syndecan-1水平與肺功能指標FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred呈負相關性(P<0.05)。見表2。

表2 IPF患者FSTL1、Syndecan-1水平與肺功能指標的 相關性分析

2.3不同預后患者FSTL1、Syndecan-1水平比較 經1年隨訪觀察,預后不良患者45例,預后良好患者49例,預后不良組FSTL1、Syndecan-1水平高于預后良好組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同預后患者FSTL1、Syndecan-1水平 比較

2.4不同預后患者臨床資料比較 預后不良組與預后良好組吸煙史、性別、高血壓病史、BMI、飲酒史、高脂血癥史、糖尿病史、病程比較,差異無統計學意義(P>0.05)。預后不良組年齡大于預后良好組,FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred水平低于預后良好組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同預后患者臨床資料比較[n(%)或

2.5多因素Logistic回歸分析設計方案及變量賦值 建立非條件Logistic回歸模型,以IPF患者預后情況為因變量(賦值:1=預后不良,0=預后良好),以表3、4中P<0.05的指標為自變量。考慮到樣本量較少,所有指標均進行降維處理(參考總樣本均值,1=≥均值,0=<均值),轉化成兩分類變量,并進行賦值。回歸過程采用逐步后退法,以進行自變量的選擇和剔除,設定α剔除=0.10,α入選=0.05。結果顯示:年齡≥64歲、FSTL1≥56 ng/mL、Syndecan-1≥87 ng/mL是IPF患者預后的危險因素(P<0.05,OR>1),FEV1≥1.40 L、FEV1/FVC≥60%、FEV1%pred≥66%是IPF患者預后的保護因素(P<0.05,OR<1)。6個保留入回歸模型的自變量賦值見表5,回歸分析結果見表6。

表5 多因素回歸分析設計方案及變量賦值

表6 影響患者預后效果的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

目前,IPF發病機制尚未完全明確,現有的報道表明該病的發生與免疫性炎癥損傷關系密切,患者在各種免疫性炎癥損傷刺激下,肺泡-毛細血管的損傷加劇,修復過程中不能完成正常的再上皮化過程,最終引起肺纖維化[8]。IPF為呼吸內科常見疾病,好發于中老年人群,且該病具有起病隱匿,病情在短期內迅速進展等特點[9]。因此,探尋與IPF病情進展及預后有關的生物學標志物,以及與肺功能、預后的關系,對于IPF的早期診斷和預后效果有重要意義,也是目前臨床研究的重點。

本研究結果顯示,觀察組FSTL1、Syndecan-1水平高于對照組,FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred水平低于對照組,表明FSTL1、Syndecan-1參與IPF疾病的發生、發展過程。這是因為FSTL1是一種細胞外分泌的糖蛋白,最初從轉化生長因子誘導的小鼠成骨細胞分離得到,可在多個器官組織中分布、表達,可通過激活和增強TGF-1β信號通路的活性,進而調控成纖維細胞的活化和細胞外基質的合成,進一步可上調患者的細胞外基質表達,由此可發揮促纖維化作用[10-11]。也有研究表明,FSTL1的上調還能通過氧化應激途徑參與肺纖維化的進展,通過誘導氧化應激反應的上調,增強機體的炎癥反應,并誘導成纖維細胞的活化,導致IPF病情的進展[12]。Syndecan-1具有參與細胞的黏附、增殖和炎癥調節的作用[13]。既往報道證實Syndecan-1可在肝纖維化、心肌纖維化等多種纖維化疾病的進展中發揮促進作用[14],本研究結果也證實Syndecan-1在肺纖維化患者中呈現高表達,主要是因為Syndecan-1可促進成纖維細胞的表達,從而進一步促進纖維蛋白、膠原蛋白及纖連蛋白的合成分泌,由此導致纖維化過程的進展[15]。另外,Syndecan-1高表達后可在肺泡上皮細胞表面脫落,可促進肺部炎癥反應的發生,加重對患者肺血管內皮細胞的損傷,也可導致IPF病情的進展[15]。FEV1是最大呼氣第1秒呼出的氣量容積,是評價肺通氣功能的主要指標之一, FEV1/FVC是第1秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比,是用于檢測肺功能的一種常用指標,FEV1%pred是第1秒用力呼氣的容積占預計值的百分比,因為IPF患者主要表現為呼吸道癥狀,患者的肺通氣功能明顯低于正常值水平[16],因此,觀察組FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred水平低于對照組。

相關分析結果顯示,IPF患者的FSTL1、Syndecan-1水平與肺功能指標FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred水平呈負相關(P<0.05),表明FSTL1、Syndecan-1水平能夠反映IPF患者的肺功能,這是因為FSTL1、Syndecan-1水平越高,提示IPF患者的病情嚴重程度越重,患者的呼吸系統癥狀也越嚴重,相應的患者肺功能各項指標也明顯降低[17]。預后不良組FSTL1、Syndecan-1水平高于預后良好組,表明FSTL1、Syndecan-1水平對于IPF患者的預后有一定的預測作用。進一步進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示,年齡≥64歲、FSTL1≥56 ng/mL、Syndecan-1≥87 ng/mL是IPF患者預后的獨立危險因素(P<0.05,OR>1),FEV1≥1.40 L、FEV1/FVC≥60%、FEV1%pred≥66%是IPF患者預后的保護因素(P<0.05,OR<1)。這是因為FSTL1、Syndecan-1表達可加重患者的肺纖維化程度,患者的肺實質損傷程度加劇,常規治療對于這種肺纖維化導致的炎癥肺損傷的逆轉修復作用較差,因此,患者的預后更差。年齡也是影響IPF患者預后的重要影響因素,年齡越大患者的身體各項功能也越差,患者免疫力下降,基礎器官功能減退,在治療后易受到其他因素的影響出現相關并發癥,使患者預后變差[18]。FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred等各項基線肺功能指標升高是IPF患者預后的保護因素,因此,當患者的基線肺功能較好,在IPF病程進展中患者的肺功能下降幅度也越小,患者的預后也相對較好。因此,FSTL1、Syndecan-1對于IPF的診斷和預后判斷有一定的應用價值,可考慮作為治療IPF的新靶點。

綜上所述,高水平FSTL1、Syndecan-1可能參與IPF疾病的發生、發展過程,并與患者的肺功能呈負相關,影響患者的預后效果。高齡及FSTL1、Syndecan-1水平升高是IPF患者預后不良的獨立危險因素,FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred升高是IPF患者預后的保護因素。因此,可根據IPF患者預后不良的危險因素,制訂針對性的干預措施,改善患者的預后。