超聲介入微波消融術聯合侖伐替尼治療原發性小肝癌的療效分析

杜軻鋒 邵亞麗

作者單位：462000 河南省漯河市中心醫院

原發性小肝癌是中國發病率和病死率較高的惡性腫瘤之一,手術治療是原發性小肝癌的首選治療方式,其中超聲介入微波消融術憑借操作簡單、創傷小、安全性高、可重復操作等優點,受到臨床廣泛應用[1]。但受到超聲造影等影像學檢查中各種因素干擾,致使對小肝癌的病灶定位和評估產生差異,導致對腫瘤病灶滅活存在不徹底情況[2]。同時,部分原發性小肝癌辦法的微小病灶影像學檢查中未被顯示,導致治療效果不佳,復發率較高,需要多次消融,威脅身體健康的同時,加重家庭經濟負擔[3]。研究發現,靶向藥物治療可有效提高機體抗腫瘤能力,降低腫瘤復發率,其中侖伐替尼在中晚期原發性肝癌的治療中表現出較好的治療效果,很大程度上延長中晚期肝癌患者的生存期[4]?；诖?本研究探討超聲介入微波消融術聯合侖伐替尼治療原發性小肝癌的臨床療效,具示如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核批準,前瞻性納入2019年3月至2022年3月醫院收治原發性小肝癌患者為研究對象。納入標準:①符合《原發性肝癌診療規范(2019年版)》[5]中診斷標準,并經病理活檢確診,且經超聲檢查顯示單個癌結節最大直徑≤3 cm、癌結節數目≤3個,且其最大直徑總和<3 cm;②肝功能Child-Pugh分級A/B級;③患者及家屬知情并簽署知情同意書;④初次確診并未接受其他治療。排除標準:①存在手術禁忌;②合并嚴重心、肺、腎功能不全;③合并其他器官惡性腫瘤;④合并精神障礙;⑤近期有手術史;⑥嚴重肝功能損害,存在頑固性腹水。

根據上述標準共納入醫院原發性小肝癌患者88例,按照隨機數字表法分為對照組和觀察組,各44例。觀察組中男性29例,女性15例;年齡45～77歲,平均(61.95±8.21)歲;Child-Pugh分級:A級27例,B級17例。對照組中男性27例,女性17例;年齡46～78歲,平均(62.45±8.47)歲;Child-Pugh分級:A級25例,B級19例。兩組患者一般情況比較(P>0.05),具有可對比性。

1.2 方法

對照組予以超聲介入微波消融術治療:患者術前肌肉注射鹽酸異丙嗪(西南藥業股份有限公司,國藥準字H50020140,規格:2 ml:50 mg)25 mg和鹽酸哌替啶(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司,國藥準字H21023058,規格:1 ml:50 mg)25 mg,取平臥位,采用邁瑞Resona7s彩色多普勒超聲診斷儀行彩超檢查,探頭為凸陣探頭,頻率設置為1～8 MHz,根據超聲圖像確定病灶精準位置,使用南京康友公司生產的型號為KY-2000型微波治療儀進行微波消融治療,頻率設置為2450 MHz,功率55 w,使用規格為2.0×200 mm的微波消融針,選取合適的穿刺點和穿刺角度,常規消毒鋪巾,使用利多卡因局部麻醉,使用多導極對腫瘤部位穿刺,溫度設置90 ℃～100 ℃,對患者病灶進行消融,每次持續消融時間根據患者病灶大小決定,通常情況下在10～15 min,腫瘤直徑<2 cm時進行單點次消融,腫瘤直徑在2～3 cm則進行多次消融,總消融次數≤5次,消融范圍盡可能超過腫瘤邊界0.5 cm。術后給予常規抗感染、維持電解質平衡、護肝等基礎治療。

觀察組在上述基礎上予以侖伐替尼靶向治療:患者行超聲介入微波消融術治療7 d后,開始進行靶向治療,侖伐替尼(Eisai Europe Limited,進口藥品注冊號:H20180052,規格:4 mg/粒)口服,體重≥60 kg,12 mg/次,1次/d;體重<60 kg,8 mg/次,1次/d,注意每日固定時間服用,可與食物同服,可整粒吞服,也可將其與一勺蘋果汁或湯匙水混合,形成混懸劑,膠囊需在液體中停留10 min,攪拌至溶解膠囊殼,然后吞服。如患者有遺漏且無法在12 h內服用,可跳過此次漏服劑量,直接于常規服用時間進行下一次服藥,切忌不可一次服用兩倍劑量,連續服用8周?；颊呷绯霈F嚴重不良反應或無法耐受,根據醫囑進行調整用藥用量或者停藥。

1.3 觀察指標

①臨床療效。所有患者隨訪1年,并每2～3個月返院行超聲、超聲造影、CT等影像檢查及實驗室檢查,根據影像檢查及實驗室檢查結果評價患者短期治療效果及復發情況。參照實體瘤療效評價標準[6]評估術后9周療效:完全消除:行CT或MRI掃描,或超聲造影檢查消融病灶未見強化,提示腫瘤完全壞死;不完全消除:行CT或MRI掃描,或超聲造影檢查,消融病灶內動脈期局部有強化,提示有腫瘤殘留。復發情況:若血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)異常升高,超聲造影顯示肝內有新發病灶且與原病灶緊鄰,則定義為腫瘤復發。對于局部復發或再發患者,根據患者具體情況選擇適合的治療方式進行治療。②血清指標。采集患者治療前、治療2個月后清晨空腹靜脈血,室溫靜置,3000 r/min離心10 min取上層血清,采用西門子DAVIA-2400生化分析儀檢測患者天冬氨酸轉氨酶(aspartate transaminase,AST)、丙氨酸氨基轉移酶(alanineaminotransferase,ALT)及血清白蛋白(albumin,ALB)水平,試劑盒選用上海復星長征醫學科學有限公司生產的ALB試劑盒,采用美國BECKMAN COULTER公司DxⅠ800自動發光分析儀和配套試劑檢測AFP水平。③不良反應。觀察組用藥期間的不良反應情況,包括納差、發熱、惡心、高血壓、腹瀉、蛋白尿等。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效對比

觀察組術后9周臨床療效與對照組比較,差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組隨訪12個月內復發率[2.27%(1/44)]低于對照組[27.27%(12/44)],差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 臨床療效對比(例,%)

2.2 肝功能及AFP水平對比

治療前兩組肝功能指標(AST、ALT、ALB)及血清AFP水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后觀察組AST、ALT、AFP水平低于對照組,ALB水平高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 肝功能及AFP水平對比

2.3 不良反應發生情況

觀察組用藥期間發生納差2例,高血壓1例,腹瀉1例,蛋白尿1例,總發生率為11.36%(5/44)。經臨床干預,均好轉。

3 討論

近年來,超聲介導微波消融術在針對肝功能代償差或對手術切除不耐受的小肝癌患者治療中取得較好進展,其可促使腫瘤病灶達到完全性壞死,且對肝功能損傷較小,但術后仍易有腫瘤細胞殘留,進而導致小肝癌的轉移和復發[7]。而侖伐替尼是通過抑制血管內皮生長因子受體的激酶活性,抑制腫瘤血管生成,控制腫瘤生長,進而達到控制疾病進展的靶向藥物。艾寧等[8]研究發現,侖伐替尼聯合肝動脈灌注化療栓塞術治療中晚期肝癌中療效顯著,故本研究通過聯合超聲介導的微波消融術和侖伐替尼靶向治療,觀察其對原發性小肝癌的治療效果。

本研究結果顯示,兩組術后9周臨床療效比較無差異,但觀察組12個月內的復發率明顯低于對照組。說明單純超聲介入微波消融術與其聯合侖伐替尼治療原發性小肝癌的短期治療效果相當,但聯合治療可有效降低患者復發率。分析原因在于,超聲介導下微波消融術是經超聲實時影像確定腫瘤病灶,將微波消融針準確插入病灶中央,利用高頻電磁波促使病灶內的極性分子高速運動產生摩擦,通過摩擦生熱提高局部溫度,促使腫瘤組織中的蛋白質分子受熱凝固壞死,從而達到消滅腫瘤的目的[9]。同時,超聲介入微波消融術后造成腫瘤組織缺血缺氧,進而誘導血管內皮因子表達上調,促使殘留的腫瘤組織新生血管的生成,進而導致術后原發性小肝癌的復發[10]。因此,在治療早期,原發性小肝癌患者病灶完全消除效果明顯,但長期療效不佳,易發生腫瘤復發。侖伐替尼可抑制激酶,通過控制血管生長因子控制,刺激腫瘤的微環境,誘導細胞毒性T細胞,進而促進抗程序性細胞死亡蛋白1的抗腫瘤活性;同時,研究發現,侖伐替尼可有效抑制肝癌細胞中的Wnt信號通路活性,并且誘導GADD45B表達;通過多靶點抑制肝癌細胞增殖與分化,最終達到抗肝癌腫瘤細胞作用[11-12]。

本研究中,治療后觀察組AST、ALT水平低于對照組,ALB高于對照組,表明相較于單純超聲介入微波消融術治療,聯合治療可降低對患者肝功能損傷,與李冰等[13]研究結果基本一致。分析原因在于,超聲介導的微波消融術雖然屬于微創治療,但在術中功率較高,或者消融時間過長,都會對肝臟組織造成一定損傷,進而對肝功能具有一定損害,造成肝功能指標異常升高。而侖伐替尼雖然有一定肝臟毒性,患者治療期間也會出現ALT、AST等指標升高情況。但其同時可抑制肝癌細胞增殖與分化,緩解肝功能惡化,降低對肝功能的損傷;且可提高免疫應答能力,平衡機體免疫系統,對肝功能治療的有效性大于肝臟毒性,進而達到改善患者肝功能作用[14]。

AFP是反應肝癌患者疾病進展或嚴重程度的一種甲胎蛋白糖蛋白,其在肝癌患者病發或復發中呈高度表達,有較高的敏感性和特異性。本研究中,觀察組治療后AFP水平明顯低于對照組,表明聯合治療可以明顯降低原發性小肝癌患者腫瘤標志物水平。分析原因在于,AFP是一種免疫抑制性蛋白質,其可抑制免疫攻擊,導致機體免疫功能下降,進而促進肝癌細胞增殖。而侖伐替尼通過調控凋亡基因轉錄及細胞凋亡,活化效應性Caspase3蛋白,破壞細胞核內脫氧核糖核酸鏈,進而促進腫瘤凋亡,同時抑制T細胞增殖和毒性產物分泌,提高機體免疫應答能力,改善腫瘤免疫微環境,增強內源性抗腫瘤免疫效應,提高機體抗腫瘤作用,進而降低原發性小肝癌患者機體AFP水平[15]。

同時,本研究觀察觀察組不良反應發生率發現用藥期間不良反應總發生率為11.36%,但癥狀均較輕,經干預后均好轉,提示了聯合治療并不會增加患者的不良反應的發生,安全性尚可。侖伐替尼目前常見的臨床不良反應為高血壓、腹瀉、蛋白尿等,經過對癥藥物控制或者調整侖伐替尼用量,可明顯緩解患者不良反應[16]。

綜上所述,相較于單純超聲介入微波消融術治療,其與侖伐替尼聯合治療原發性小肝癌的短期療效相當,但聯合治療可改善患者肝功能損傷,明顯降低患者腫瘤復發率。但本研究隨訪時間較短,納入樣本量少,后續還需擴大樣本量,對其遠期療效和安全性還有待深入研究。