豬副傷寒的中藥防治研究進展

龔詩淼,楊 植,王煜軒,劉曉曄,董 虹

(1. 北京農(nóng)學院 獸醫(yī)學中醫(yī)藥北京市重點實驗室,北京 昌平 102206 ; 2. 北京農(nóng)學院 北京市中獸藥工程技術(shù)研究中心,北京 昌平 102206)

腸道是機體消化和吸收營養(yǎng)物質(zhì)最主要的場所,也是抵抗病原菌入侵機體的第一道防線。集約化養(yǎng)殖模式下,消化系統(tǒng)疾病尤其是腸道疾病頻發(fā),嚴重制約了畜禽養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展。豬副傷寒是臨床豬細菌性腸道傳染病之一,多引起仔豬腹瀉、腸炎和敗血癥等,其主要病原沙門菌屬胞內(nèi)寄生,清除難度大。

沙門菌侵襲腸道后誘導腸道上皮細胞凋亡,破壞腸道屏障,進一步誘導腸道巨噬細胞和內(nèi)皮細胞焦亡,引發(fā)腸道炎癥并抑制中性粒細胞溶菌酶釋放,不利于病原體清除。同時,沙門菌不僅有宿主廣泛性,還是人類食源性感染的主要病原,具有重要的公共衛(wèi)生意義,對人類健康造成極大的威脅。中醫(yī)認為,豬副傷寒屬濕熱內(nèi)蘊,濕、熱稽留三焦,水谷之精無法吸收,導致水道運化不暢,機體無力抗邪[1]。利用清熱類藥物辨證施治,不僅可以發(fā)揮中藥毒副作用小、藥物殘留低的優(yōu)勢,還能替代抗生素在臨床中廣泛應用,降低豬副傷寒治療成本,保障豬源食品安全,具有良好的治療和應用前景。

本文對豬副傷寒的危害、特點和防治現(xiàn)狀以及該病的中醫(yī)辨證進行了探討,并檢索了中藥調(diào)控細菌性腸道疾病、革蘭陰性菌感染和細胞焦亡的相關(guān)文獻,分析清熱類藥物可用于豬副傷寒的診治和防控,以期為豬副傷寒臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 豬副傷寒的危害、特點和防治現(xiàn)狀

1.1 豬副傷寒對我國養(yǎng)豬業(yè)的危害和特點 據(jù)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公示,2017年四季度全國共報告發(fā)生豬病25種,報告發(fā)病數(shù)前三的豬病為豬流行性腹瀉、傳染性胃腸炎和豬副傷寒。其中,豬副傷寒傳染性強、感染率高,且常與豬瘟和豬繁殖與呼吸綜合征等發(fā)生混合感染,產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟損失。豬副傷寒主要病原沙門菌屬胞內(nèi)寄生,不易受免疫系統(tǒng)控制,因此該病的防治具有難度,且作為人畜易感病原,沙門菌對人類食品安全也具有極大危害。目前,我國畜禽養(yǎng)殖過程中大規(guī)模實施以抗生素為主的抗菌治療策略,其中70%～80%的抗生素用于腸道細菌性疾病的治療。然而,抗生素在養(yǎng)殖端的大量不合理使用致使細菌耐藥性突變加速,而新型抗菌藥物研發(fā)相對滯后,致使畜禽養(yǎng)殖中細菌性疾病防控面臨更大的挑戰(zhàn);除此之外,抗生素的不合理使用還會破壞畜禽腸道微環(huán)境,打破腸道正常微生態(tài)系統(tǒng)平衡,降低畜禽免疫力,且其殘留問題影響動物源性食品安全。

豬副傷寒急性型常表現(xiàn)敗血癥癥狀,慢性型多以壞死性腸炎為特征,有時出現(xiàn)卡他性或干酪性肺炎[2]。該病的病原主要是鼠傷寒沙門菌、豬霍亂沙門菌和豬傷寒沙門菌[3]。病豬和無癥狀帶菌豬是主要傳染源,可經(jīng)分泌物和生殖道排菌,本病主要經(jīng)消化道感染。健康豬帶菌(特別是鼠傷寒沙門菌)較為普遍,當受外界因素影響或動物抵抗力下降時,常導致內(nèi)源性感染。該病四季均可發(fā)生,陰雨潮濕季節(jié)多發(fā)[4],主要侵害6月齡以下仔豬,尤以1～4月齡仔豬多發(fā)。該病臨床以腹瀉為主要特征,糞便中含有泡沫,便酸臭,患豬體溫升高、畏寒,被毛無光澤。

在致病機制方面,當沙門菌入侵豬腸道時,侵襲腸上皮細胞,誘發(fā)Caspase-8介導的細胞凋亡,造成腸道屏障損傷,且沙門菌在細胞中大量增殖后擴散至腸腔中侵染更多細胞。隨病程加深,沙門菌在腸上皮細胞內(nèi)增殖,釋放大量內(nèi)毒素,入侵腸壁固有層中的巨噬細胞,激活Caspase-1介導的細胞焦亡通路并釋放炎性因子,造成腸道炎癥(圖1)。

圖1 沙門菌侵襲腸道機制示意圖(由Figdraw繪制)Fig.1 Schematic diagram of Salmonella invasion of intestinal tract mechanism (Drawn by Figdraw)NLRP3:NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3; ASC:凋亡相關(guān)斑點樣蛋白; Pro CASP-1:含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1前體; CASP-1:含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1; CASP-8:含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶8; IL-1:白細胞介素1; IL-6:白細胞介素6; IL-8:白細胞 介素8; GSDMD:Gasdermin家族蛋白DNLRP3: NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3; ASC: Apoptosis-associated speck-like protein containing CARD; Pro-CASP-1: Pro-cysteinyl aspartate specific proteinase-1; CASP-1: Caspase-1; CASP-8: Caspase-8; IL-1: Iinterleukins-1; IL-6: Iinterleukins-6; IL-8: Iinterleukins-8; GSDMD: Gasdermin D

本課題組前期研究表明,中性粒細胞(Polymorphonuclear neutrophils,PMNs)能夠通過跨內(nèi)皮細胞遷移募集于感染或損傷區(qū)域,釋放溶菌酶,利于病原的清除[5-8]。沙門菌侵染上皮細胞造成炎癥后,炎癥組織釋放的特殊分子作用于內(nèi)皮細胞,增加細胞表面黏附分子表達水平,與PMNs上的糖蛋白結(jié)合,隨后通過不斷地形成和中斷這些黏附分子的相互作用,使PMNs沿著血管內(nèi)皮緩慢移動,并跨內(nèi)皮細胞遷移至趨化因子濃度高的炎癥部位,釋放溶菌酶等因子抵抗病原。沙門菌識別并結(jié)合內(nèi)皮細胞膜上的特異性受體,破壞血管內(nèi)皮細胞屏障功能,導致內(nèi)皮細胞焦亡,雖然PMNs遷移增多,但溶菌酶的激活受到抑制,機體對沙門菌的抵抗能力降低(圖2)。

圖2 沙門菌侵襲內(nèi)皮細胞機制示意圖(由Figdraw繪制)Fig.2 Schematic diagram of Salmonella invasion of endothelial cells mechanism (Drawn by Figdraw)IL-1:白細胞介素1; TNF:腫瘤壞死因子IL-1: Iinterleukins-1; TNF: Tumor necrosis factor

1.2 豬副傷寒的防治現(xiàn)狀 目前,治療豬副傷寒的主要藥物是鹽酸多西環(huán)素、氟苯尼考、恩諾沙星、復方磺胺對甲氧嘧啶鈉和土霉素等抗生素類藥物[9]。但抗生素的應用有諸多風險,如劑量安全問題、長期應用的耐藥性問題、藥物殘留問題和食源性污染等,使養(yǎng)殖業(yè)面臨巨大考驗。近年來,隨著“減抗”、“替抗”等政策的實施與推進,中藥在養(yǎng)殖業(yè)中作用愈加重要,無論用于防治疾病還是飼料添加,其效果均得到了臨床驗證。

有學者應用組方治療豬副傷寒,方劑以黃芩、梔子、連翹、黃柏和黃連等清熱藥為主,輔以豬苓和澤瀉等化濕藥,療效顯著[10]。通過對比分析發(fā)現(xiàn),多個治療豬副傷寒的組方[11-12]中清熱藥占比較大,并輔以補虛藥,符合中醫(yī)扶正祛邪的治則。有臨床研究表明,以清熱藥為主的中藥復方,以湯劑口服的效果優(yōu)于散劑[13]。一些商品化中草藥藥劑已被證實用于治療豬副傷寒具有較好的臨床療效[14],可見中藥治療豬副傷寒行之有效。

2 中醫(yī)辨證和中藥調(diào)控思路

2.1 豬副傷寒的中醫(yī)辨證 中醫(yī)理論認為,豬副傷寒系濕熱內(nèi)蘊所致,濕熱之邪彌漫三焦。因肺合皮毛,高熱不下且呼吸困難、皮膚有紫斑屬上焦?jié)駸岱懂?脾臟、肝臟和肺臟等臟器氣血瘀滯,腹痛、下痢屬中焦?jié)駸岱懂?腎臟充血、腫大屬下焦?jié)駸岱懂牎駸峁餐饔糜谂K腑,致使臟器氣血瘀滯,伴有高熱、腹痛、下痢,穢濁郁腐。濕易郁氣機,熱易化燥傷陰,因此“扶正祛邪,清熱養(yǎng)陰”為該病的主要治療原則。

2.2 恢復機體機能以“扶正”,提高機體抵抗力

2.2.1 改善屏障功能,增強防御能力 腸壁屏障作為腸道免疫防線,可以防御和抵制病原入侵,中藥的應用可以改善腸壁屏障功能,增強腸道的免疫能力,從“扶正”角度抵御病原。中藥及其有效成分能夠通過不同機制對腸壁屏障功能進行調(diào)節(jié),復方大承氣湯加強分泌型免疫球蛋白A(Secretory immunoglobulin A,sIgA)的合成和分泌[15]、血必凈調(diào)控凋亡基因P53的表達[16],均是通過保護腸壁黏膜以增強屏障功能;苦參堿通過增強緊密連接蛋白表達對腸壁黏膜屏障進行修復[17];四君子湯通過促進杯狀細胞分泌黏蛋白以降低腸壁黏膜通透性[18],從而增加腸道對病原的防御能力,減少病邪入侵。

內(nèi)皮細胞作為血管屏障,其表面黏附因子能夠與PMNs表面糖蛋白相互作用,促進PMNs跨內(nèi)皮遷移至炎癥部位。研究表明,白頭翁湯能夠通過Toll樣受體4-細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(Toll-like receptor 4-extracellular regulated protein kinases,TLR4-ERK1/2)信號通路緩解內(nèi)皮細胞炎癥反應[19],從而保證PMNs正常跨內(nèi)皮遷移,釋放溶菌酶。

綜上所述,中藥能夠通過增強腸壁屏障有效抵御沙門菌對仔豬腸道的侵襲,同時保護作為血管屏障的內(nèi)皮細胞,保證細胞功能,加強機體抵御沙門菌侵襲的能力。

2.2.2 調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境,提高免疫力 腸道中的微生物群會受豬品種、生長階段和所處空間位置等因素的影響,腸道微生物群對腸道健康發(fā)揮重要作用,菌種組成和豐度的變化會導致腸道穩(wěn)定狀態(tài)改變,降低腸道抵抗力,使得病原有機可乘。中藥能夠調(diào)節(jié)腸道菌群,恢復腸道有益微生物豐度,增強腸道防御能力。如表1所示,大量研究表明,不同類型的方劑及中藥有效成分能夠通過對腸道菌群的調(diào)節(jié),恢復腸道健康穩(wěn)定狀態(tài)以抵御病邪入侵。

表1 近5年中藥調(diào)節(jié)腸道菌群相關(guān)研究Table 1 Research on regulation of intestinal flora by traditional Chinese medicine in recent 5 years

綜上所述,中藥能夠通過調(diào)節(jié)患豬腸道菌群,增加有益菌豐度,建立腸道微生物屏障,為機體抵抗沙門菌助力,從而防控豬副傷寒。

2.2.3 調(diào)節(jié)細胞內(nèi)環(huán)境,減輕腸道炎癥 腸道炎癥發(fā)生時,細胞內(nèi)存在大量炎性因子,炎性因子過多會使細胞內(nèi)陰陽失衡,導致細胞功能過度。可通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)環(huán)境,減少細胞內(nèi)炎性因子,為細胞“扶正”,從而達到恢復細胞機能的目的,進而減輕腸道炎癥。在中醫(yī)范疇,腸道炎癥具有多種證候,依據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)因證施治的原則,對不同證候的治療應通過辯證選用不同的方劑,同時根據(jù)患畜的具體癥狀對組方藥物進行加減。腸道炎癥是一系列復雜證候,傳統(tǒng)中醫(yī)辨證理論可將其大致分為:大腸濕熱證、脾虛濕蘊證、脾腎陽虛證、脾氣虧虛證、寒熱錯雜證和熱毒熾盛證[41]。腸道炎癥是豬副傷寒最主要的癥狀,其特征更符合上述辨證中的大腸濕熱和熱毒熾盛。

芪英湯可降低妊娠母豬白細胞介素6(Interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)分泌水平,解熱毒,從而降低低胎次母豬的死胎率、弱胎率和死亡率[42];白頭翁湯通過抑制TLR4-ERK1/2信號通路緩解內(nèi)毒素脂多糖(Lipopdysaccharide,LPS)所誘導的大鼠腸黏膜微血管內(nèi)皮細胞(Rat intestinal mucosa microvascular endothelial cells,RIMVECs)炎性反應[19],發(fā)揮抗炎作用以調(diào)節(jié)細胞內(nèi)環(huán)境,恢復細胞機能;白薇水煎液能夠較好地保護腸黏膜,抑制LPS所致血清中淀粉樣蛋白A(Serum amyloid A,SAA)、卵轉(zhuǎn)鐵蛋白(Ovotransferrin,OVT)、α-1-酸性糖蛋白(α-1-acid glycoprotein,AGP)和IL-1β的高表達[43],以“祛邪”。大腸濕熱證應用清熱化濕方,不僅可以減輕腸道炎癥,還能增加腸道益生菌豐度[44-46];熱毒熾盛證應用清熱解毒方,可明顯緩解葡聚糖硫酸鈉(Dextran sodium sulfate,DSS)誘導的小鼠腸道炎癥,恢復腸道內(nèi)乳酸菌豐度[33-34],有益菌能夠調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境,進而調(diào)節(jié)細胞內(nèi)環(huán)境,從而減輕炎癥,達到“祛邪”的目的。清熱化濕和清熱解毒方劑的應用也符合豬副傷寒辨證下的清熱治則。

而隨著沙門菌入侵病豬腸道,激活巨噬細胞和內(nèi)皮細胞經(jīng)典焦亡通路,炎癥小體和焦亡蛋白的活化一方面促進IL-1β等炎性因子分泌,另一方面激活Gasdermin D(GSDMD),導致細胞膜打孔,釋放炎性因子,加劇炎癥。有學者認為,與機體一樣,細胞也存在陰陽屬性[47],若陰陽失衡,會導致細胞狀態(tài)改變。細胞焦亡過程是動態(tài)的,當細胞受到危險信號激活時,若細胞功能正常,細胞屬陽勝于陰;當受到過度激活后,細胞功能受到抑制,出現(xiàn)陰勝于陽。屬“陰”的物質(zhì)不斷增長,“陽”的機能不斷減退,細胞內(nèi)物質(zhì)過度耗竭,則會出現(xiàn)陰陽離決,細胞死亡[48]。

目前,已有許多學者對中藥調(diào)控細胞焦亡的機制進行了深入的探究,其中中藥有效成分的作用在多組織中得到了驗證,白芍總苷可能抑制NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associatec protein 3,NLRP3)介導的Caspase-1依賴的心肌細胞焦亡[49];大黃素可以緩解缺氧條件下的NLRP3介導的Caspase-1依賴的細胞焦亡[50];白藜蘆醇可以通過NLRP3通路降低肺部的細胞焦亡[51];益母草可緩解大腦組織的細胞焦亡[52];丹參酮ⅡA[53]、冬凌草甲素[54]和雷公藤多苷[55]亦可通過NLRP3通路減輕細胞焦亡;姜黃素能夠拮抗氧化三甲胺誘導的靜脈血管內(nèi)皮細胞焦亡和線粒體功能障礙[56];天然黃酮類化合物異葒草素可以抑制Caspase-1的表達從而預防焦亡性肝損傷[57];黃連素能夠抑制細胞活性氧的產(chǎn)生,從而減少Caspase-1引起的非酒精性脂肪肝模型中細胞焦亡的發(fā)生[58];燈盞花乙素能改善血管內(nèi)皮細胞損傷,其機制是通過下調(diào)NLRP3/Caspase-1通路[59]。

除此之外,中藥組方也具有調(diào)控細胞焦亡的效果,清心解瘀方可抑制NLRP3炎癥小體活化引起的細胞焦亡[60];調(diào)肺飲可改善呼吸道癥狀,其機制可能與抑制NLRP3 mRNA/NLRP3/IL-1β細胞焦亡通路表達相關(guān)[61];參蘇飲可通過抑制NLRP3炎性小體的活化減輕肺部細胞焦亡[62];二陳湯[63]、清燥救肺湯[64]、桂枝芍藥知母湯[65]和蛭龍活血祛瘀膠囊[66]亦是通過NLRP3通路發(fā)揮藥效。

針對腸道細胞焦亡和炎癥的研究表明,參苓白術(shù)散可通過下調(diào)Caspase-1和Casepase-11兩條細胞焦亡通路中相關(guān)指標以緩解潰瘍性結(jié)腸炎[67];黃芪可通過抑制硫氧還蛋白互作蛋白,減少Caspase-1表達,從而減輕腸道病毒71型(Enterovirus 71,EV71)誘導的細胞焦亡[68];加味三黃湯灌腸液可以降低NLRP3的表達從而抑制Caspase-1活化,以治療潰瘍性結(jié)腸炎[69];中藥復方潰結(jié)靈也是通過調(diào)控Caspase-1通路減少潰瘍性結(jié)腸炎所致細胞焦亡[70],通過抑制焦亡蛋白以減少炎性因子的表達,調(diào)控腸道炎癥。抑制腸道中沙門菌誘導的細胞焦亡水平,可以限制沙門菌的感染[71]。

綜上所述,沙門菌入侵腸道細胞時造成細胞焦亡,破壞細胞內(nèi)環(huán)境,釋放大量炎性因子,加劇腸道炎癥。中藥一方面通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)環(huán)境,另一方面通過抑制沙門菌感染后細胞焦亡水平,以限制炎癥進一步發(fā)展,不僅能夠緩解炎癥,恢復細胞正常機能狀態(tài),達到“扶正”的目的,也能有效避免抗生素導致的耐藥問題,更適合養(yǎng)殖業(yè)的長期用藥。

2.3 消除病原以“祛邪”,改善機體內(nèi)環(huán)境

2.3.1 阻斷或減弱細菌毒力因子,控制腸道感染 細菌性腸道疾病的發(fā)展是一個復雜的過程,細菌入侵腸道后大量增殖并釋放毒素,損傷腸道。中藥可通過調(diào)控細菌生物膜的形成、破壞細胞膜和細胞壁、抑制菌體內(nèi)酶活性、干預蛋白質(zhì)合成、影響相關(guān)基因表達和阻斷群體感應系統(tǒng)等多種方式抑制細菌,應用中藥“祛邪”,直接作用于病原,控制病程進一步發(fā)展,其效果在多種感染腸道的細菌抑制探究中得到證實。豬副傷寒主要病原沙門菌屬革蘭陰性菌,類比多種中藥抑制革蘭陰性菌的辨證治療,可為豬副傷寒的中藥診治提供參考。

黃酮類中藥能夠通過抑制溶血素基因編碼、基因轉(zhuǎn)錄或直接中和溶血素等途徑抑制細菌[72];黃連可通過抑制雞源大腸桿菌主動外排系統(tǒng),降低其生物膜黏附性,從而起到抑菌作用[73];五倍子、五味子、烏梅、訶子、女貞子、石榴皮、蘇木和黃芩均對導致犢牛腹瀉的多重耐藥沙門菌具有良好的抑制作用[74];白頭翁、夏枯草和白夏湯能夠抑制銅綠假單胞菌感染,促進患者創(chuàng)面愈合[75];白頭翁、金銀花、五倍子、秦皮、黃連和大青葉對臨床分離大腸桿菌具有體外抑制作用[76];訶子、五味子和黃連對貉源大腸桿菌不僅發(fā)揮抑菌作用,還能提高大腸桿菌對抗菌藥的敏感性[77];五倍子、黃芩、金銀花和山楂對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抑菌作用較強,對白色念珠菌也有一定的抑制作用[78];含有穿心蓮、黃連和連翹的中藥復方可能通過破壞菌體結(jié)構(gòu),抑制細菌呼吸代謝以抑制O2型雞大腸桿菌臨床分離株[79];黃芩與五倍子配伍對抑制多重耐藥鮑曼不動桿菌有協(xié)同作用[80];榆梔散組方能夠通過破壞細菌結(jié)構(gòu)完整性起到抑制大腸桿菌的作用[81]。同樣,中藥也可與抗菌藥物協(xié)同作用,含扶正透邪解毒化瘀方的大鼠血清聯(lián)合抗生素能夠抑制多重耐藥銅綠假單胞菌[82];黃芩、五倍子、烏梅、秦皮和五味子通過消除耐藥沙門菌的耐藥作用聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物起到抗菌作用[83]。

以上研究中以清熱類中藥為主,其不僅能夠抑制革蘭陰性菌,還對同為腸道疾病病原的犢牛源沙門菌和貉源大腸桿菌等起到抑制作用,同時還能夠減輕沙門菌的耐藥性。此外,豬副傷寒辨證屬濕熱內(nèi)蘊,清熱類中藥也符合辨證下的治則。清熱藥還具有抗菌、抗炎、抗病毒、解熱和抗腫瘤等藥理作用。通過已有研究可以推斷,清熱類中藥可能通過抑制細菌作用減輕沙門菌的入侵,從而減少毒力因子的釋放,降低腸道損傷程度,有效控制腸道感染,有利于機體清除病原。

3 小結(jié)與展望

豬副傷寒主要病原沙門菌對公共安全危害極大。沙門菌屬革蘭陰性菌,通過類比其他革蘭陰性菌感染、細菌性腸道疾病和炎癥的中醫(yī)辨證治療,發(fā)現(xiàn)清熱類藥物及組方應用比例較高,作用機制研究明確,且符合豬副傷寒的中醫(yī)辨證。

根據(jù)中醫(yī)辨證,豬副傷寒屬濕熱稽留三焦,水道運化受阻致使機體無法盡水谷精微之用,無力抗邪,其用藥原則應以清熱除濕為主,同時輔以補益類藥物以增強機體抗邪能力。中藥一方面能夠從改善腸道屏障、調(diào)節(jié)腸道菌群、減輕腸道炎癥、抑制細胞焦亡角度對機體進行“扶正”,另一方面從抑制細菌角度進行“祛邪”,不僅能調(diào)動機體發(fā)病部位的抗病能力,還能直接對病原起到抑制作用,具有良好的應用價值。

應用中藥對癥治療,可緩解細菌耐藥問題,并保障用藥安全。豬副傷寒用藥多以復方為主,但養(yǎng)殖中應用成本相對較高,且對于新獸藥的開發(fā)和應用,成分過于復雜不利于明確作用機理和品控。因此,對于豬副傷寒的臨床防治,選擇3～5味中藥構(gòu)成的清熱類小復方更符合臨床實際應用,不僅保證了用藥安全,還具有藥效優(yōu)于單味藥,成本低于大組方的優(yōu)點。此外,病情嚴重時可將中藥與抗菌藥物協(xié)同使用,在提高療效的同時緩解耐藥性的產(chǎn)生,綜合防治豬副傷寒。